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【摘要】 目的 比较加用羟氯喹与常规间断性环磷酰胺冲击方法治疗狼疮性肾炎临床疗效。方法 A组:间断性环磷酰胺冲击疗法治疗30例狼疮性肾炎患者，其中血脂异常者17例，B组:间断性环磷酰胺冲击+羟氯喹组，30例，其中血脂异常20例，平均随访6个月，按照血脂情况分别比较两组治疗前后24h尿蛋白定量及相关指标的改变情况。结果 两种治疗方法均能有效降低24h尿蛋白定量和血尿，改善肾功能及免疫指标，血脂异常的两组活动期狼疮性肾炎患者中加用羟氯喹组24h尿蛋白定量改善程度较显著。结论 两组都能有效控制狼疮性肾炎，改善肾功能，对于血脂异常的狼疮性肾炎患者加用羟氯喹似可加强疗效。
Treatment of lupus nephropathies with Hydroxychloroquin
Liu Haina，Guo Yun，Wang Xiaofei
Department of Rheumatology and Immunology，
the First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang110001.
【Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic effect between pulse cyclophosphamide therapy and hyˉdroxychloroquin in lupus nephritis.Methods A group:30patients were given pulse intravenous cyclophosphamide plus oral predinisone.B group:30patients were give plus hydroxychloroquin，and all patients were studied for6months.Patients with different lipids and apolipoproteins in two groups were compared in proteinuria and other indexˉes.Results Two treatments both reduced proteinuria and hematuria，and improved renal function and immune indexˉes.The account of uria protein in patients who was given group B therapy and in abnormal lipid metabolism is signifiˉcantly reduced.Conclusion Both of the treatment are effective，it’s shown that the latter one may be more useful to the lupus nephritis patient with abnormal lipid metabolism.
Key word lupus nephritis cyclophosphamide hydroxychloroquin
系统性红斑狼疮是T和B淋巴细胞功能紊乱累及多系统的免疫性疾病，肾脏为常见受累器官。随着各种药物的开发使用及治疗方案的改进，狼疮性肾炎患者的生存率及远期肾功能保护有显著的提高。临床应用的大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗狼疮性肾炎疗效明显，但也存在一些如部分患者治疗不敏感等临床问题，而羟氯喹这类抗疟药物治疗风湿病的作用机制较为复杂和独特，至今尚未完全明了。以往常用于治疗皮损明显的狼疮患者，而根据相关文献报道其具有调节血脂的作用，同时脂蛋白的代谢与肾脏病变有一定联系，为明确其中关系和羟氯喹抗风湿作用我们对存在血脂异常的狼疮性肾炎患者治疗前后的尿蛋白改变量等指标进行了分析和研究。
1 材料与方法
1.1 病例选择 60例狼疮性肾炎患者，诊断均符合1982美国风湿病学会SLE标准，同时有不同程度的肾脏损害表现，如血尿、蛋白尿等，24h尿蛋白定量均>0.5g。
1.2 治疗分组 A组:间断性环磷酰胺冲击疗法治疗组，30例，其中男2例，女28例。平均年龄为（32.3+12.1）岁，平均病程为（22.0±12.3）个月，其中血脂异常者17例。B组:间断性环磷酰胺冲击+羟氯喹组，30例患者，其中男性5例，女性25例，平均年龄为（35.4±10.8）岁，平均病程 为（20.17±18.6）个月，其中血脂异常20例。各组在临床特征、性别、年龄等方面基本相似，具有可比性。
1.3 治疗方案 A组:激素联合间断环磷酰胺静脉冲击治疗，激素采用0.8～1mg/（kg·d），病情获得缓解或者部分缓解时，激素的剂量逐步抽减，以最小维持量控制病情为宜。前2个月每半个月予环磷酰胺0.5～0.75g/m 2 体表面积冲击，后4个月同样剂量每月1次。B组:激素联合间断环磷酰胺静脉冲击+羟氯喹持续口服400mg/d，激素和环磷酰胺用量用法基本相同。
1.4 实验室检查 24h尿蛋白定量，血脂，血肌酐，血沉，补体C3、C4等。
1.5 统计学方法 所有数据均以均数±标准差表示，组间显著性检测用t检验，自身对照显著性检测用配对t检验。
2 结果
2.1 疗效观察 A组:激素联合间断环磷酰胺静脉冲击治疗3个月和6个月时，临床观察下列各项指标:24h尿蛋白定量、血尿、血肌酐、血沉和补体C3均有显著改善（P<0.05）。补体C4数值较治疗前略升高，但改善不显著。B组:激素联合间断环磷酰胺静脉冲击+羟氯喹持续口服治疗在3个月和6个月时，临床观察与免疫学指标也同样均有改善，补体C4测定值也较治疗前略有增高，但变化值不明显。具体化验结果见表1。另外，治疗过程中患者无严重副反应发生导致停药者。
表1 两组疗效观察项目
2.2 疗效比较 观察分析用药6个月后各项生化和免疫学指标的改变情况，发现血脂异常患者应用两种不同方案治疗后24h尿蛋白定量的改善存在着显著的组间差异，而治疗初期血脂基本正常的患者治疗后24h尿蛋白定量改善量无明显组间差异，其他指标如血尿、血肌酐、血沉和补体等虽然较治疗初期改善显著，但血脂正常组与异常组之间未见明显组间差异。见图1。
图1 不同血脂水平各治疗组用药6个月后24h尿蛋白变化比较
3 讨论
自20世纪50年代以来，抗疟药中的氯喹和羟氯喹一直作为治疗系统性红斑狼疮的重要药物而应用于临床。75%～80%的SLE患者其皮疹、发热、关节症状，尤其是皮肤损害改善。基础研究证实抗疟药作用广泛，能够通过抗炎、调节免疫系统影响细胞因子的释放等机制发挥抗风湿作用，它们通过改变细胞内酸性微环境，如溶酶体中的酸性微环境来影响细胞的功能。由于抗疟药本身是一种弱碱，当它进入酸性的亚细胞环境后能调节和提高pH值，从而影响原本依赖酸性环境的生理功能。研究发现羟氯喹能抑制由PHA所诱导的TNF-α、IFN-γ的合成，以及脂多糖诱导的TNF-α和IL-6的合成 ［1］ 。此外，抗疟药还可影响细胞受体的功能、阻断细胞内蛋白质的合成与加工 ［2］ ，也可能影响自身抗体的形成，减少淋巴细胞的增殖 ［3］ ，干扰自然杀伤细胞的功能 ［4］ ;另外，该类药物可通过光照保护机制减轻狼疮患者的皮损。其后研究发现羟氯喹不仅能够缓解SLE原发症状和稳定SLE患者的病情，还有能改善皮质醇激素 对甘油三酯代谢的影响，调节脂蛋白水平等作用 ［5］ 。而脂蛋白通过致动脉粥样硬化和纤溶抑制等作用，可能对狼疮性肾炎的进展、恶化有一定的影响 ［6］ 。我们观察比较了两组疗法对狼疮性肾炎的治疗效果，发现均能显著地降低患者的24h尿蛋白定量、减少血尿、改善免疫指标和肾功能，但对于血脂异常同时伴有大量蛋白尿的患者，应用激素和环磷酰胺冲击同时持续口服羟氯喹治疗，随访6个月后24h尿蛋白定量的改善程度更加明显。而且随访过程中患者无1例出现视网膜沉积等严重副反应。羟氯喹可能通过免疫抑制和调节脂蛋白代谢等多方面机制在狼疮性肾炎的治疗中发挥有益作用，其副作用相对于其他慢作用抗风湿药如注射或口服金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤和环孢素而言较小，在联合疗法中的应用具有广阔前景。
参考文献
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作者单位:110001中国医科大学第一附属医院