十五肽BPC157对大鼠胃溃疡的保护作用

　　十五肽BPC157的序列为Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val，理论分子量1419。它是胃液中发现的多肽BPC（Body Protection Compound）的一个片段 ［1，2］  并被认为是BPC活性所必需。虽然具体的作用机制还不明确，BPC157在以多种方式给予很低剂量（通常为1mg或1ng/kg体重）时即对几乎所有的器官显示出保护作用。它可以削弱由化学诱导引起的肝、肺、结肠和胃等组织的损伤 ［3～7］  ，可以抗焦虑、抗抑郁 ［8，9］  。BPC157还可以促进血管生成、创伤愈合等 ［10，11］  。一些研究表明BPC157能够影响多巴胺系统 ［12］  ，也有人提及BPC157具有持久的活性 ［13］  。所有这些发现都预示可以从BPC157发展出一类新型的器官保护性药物。
   
　　本文中，我们研究了化学合成的BPC157对于急、慢性诱导胃溃疡的保护作用，以揭示其在人类胃溃疡治疗中的应用前景，也为其作用机制的研究奠定了基础。
   
　　1 材料和方法
   
　　1.1 材料 BPC157由本实验室合成和纯化。法莫替丁由常州新华实业总公司提供（批号970422）。消炎痛购自兰州制药厂，CIMAS8型真彩色图像分析仪为北京航空航天大学产品，WV-CP410型彩色摄像机为日本松下电器公司产品。
   
　　1.2 实验动物及分组 180只Wistar大鼠，体重200～240g，雄性，用于3种胃溃疡模型（消炎痛型胃溃疡模型、幽门结扎型胃溃疡模型和醋酸型胃溃疡模型）的制备。在每一种模型中，将大鼠随机分为6组:生理盐水组、赋形剂组、法莫替丁阳性对照组以及3种剂量（200ng/kg、400ng/kg和800ng/kg）药物组，每组10只大鼠。
   
　　1.3 模型制作 （1）模型1:大鼠禁食（不禁水）24h时后给药。给药60min时注射消炎痛溶液33mg/kg诱导溃疡模型。12h后颈椎脱臼处死大鼠，分别结扎幽门和贲门，将10ml福尔马林（100ml/L）注入胃内，固定30min后取胃沿胃大弯剪开，平铺后测量溃疡面积。（2）模型2:大鼠禁食（不禁水）54h后给药。给药60min时在乙醚麻醉下结扎幽门，术后禁食，18h后处死大鼠，后处理同模型1。（3）模型3:大鼠禁食24h后乙醚麻醉，无菌切开腹腔，暴露胃，在浆膜下注入50μl醋酸（300ml/L），缝合皮肤。术后立即将大鼠随机分组并开始给药。每天给药2次，连续给药12天。最后1次给药12h后处死大鼠，观察以下指标:溃疡面积、腺上皮重建速度以及肉芽组织厚度等。腺上皮重建由残留溃疡直 径来反映，肉芽组织厚度每间隔500μm进行测定。
   
　　2 结果

　　BPC157可以显著抑制3种诱导模型中大鼠胃溃疡的恶化。给予低剂量的BPC157时，即对大鼠的胃粘膜产生较好的保护作用（P<0.05或0.01），中、高剂量BPC157的效果要好于法莫替丁（表1）。

　　表1 BPC157对大鼠急慢性胃溃疡形成的影响 （n=10）（略）
   
　　注:和赋形剂对照组比， ˇ P<0.05， △ P<0.01
     
　　同时，还考察了BPC157对于腺上皮重建以及肉芽组织生成的影响。表2中的结果表明，与对照组相比，BPC157具有显著的效果（P<0.05或0.01），而且其对于肉芽组织厚度的影响效果要比法莫替丁明显（P<0.01）。在800ng/kg  BPC157组，大鼠的溃疡几乎完全愈合，而且肉芽组织比较厚，而对照组大鼠组织的坏死和渗出很明显，溃疡缺口大，肉芽组织很薄。
   
　　表2 BPC157对大鼠醋酸型溃疡腺上皮重建和肉芽组织形成的影响 （n=10）（略）
   
　　注:和赋形剂对照组比， ˇ P<0.05， △ P<0.01

　　3 讨论

　　胃十五肽BPC157是一个被深入研究的分子，在以多种方式给予时，它对许多器官都具有保护作用。本研究中，我们观察了BPC157对大鼠诱导的急、慢性胃溃疡的保护作用，为下一步作用机制的研究奠定了基础。
   
　　我们的研究发现，对于诱导的急、慢性胃溃疡，BPC157可以明显的改善大鼠的症状。低剂量BPC157（200ng/kg）的保护作用即具有统计学意义，中、高剂量组400ng/kg、800ng/kg）的效果好于法莫替丁阳性对照组。此外，合成的BPC157具有较高的活性。法莫替丁的有效剂量是它的50倍。在醋酸诱导的慢性胃溃疡模型中，法莫替丁和BPC157都可以通过促进腺上皮再生和肉芽组织生成而有效地抵抗醋酸带来的延迟效应。虽然法莫替丁和一定剂量的BPC157效果相似，但是其对肉芽组织生成的作用要小于BPC157，因此，BPC157的作用方式至少在某种程度上不同于法莫替丁。
   
　　虽然BPC157的作用已经被充分的阐述，但是其具体的作用机制还不清楚。Sikiric等人认为BPC157对于多巴胺系统具有调节作用 ［12］  。佐证之一是对于氟哌啶苯在小鼠和大鼠体内诱导的胃溃疡，不同于其它的抗溃疡药（atˉropine，pirenzepine，isoprostol，pantoprazole，lansoprazole，cimetiˉdine和ranitidine），BPC157和一些多巴胺类似物（溴麦角隐亭、三环癸胺）可以抵抗这种损伤 ［14］  。然而，Sikiric等人继续他们的研究并发现，虽然当多巴胺类似物与溃疡诱导药物（氟哌啶苯或利血平）共同给予时，可以显著减轻诱导的胃损伤，但是对于氟哌啶苯和利血平联合用药时的损伤却无能为力。而另一方面，BPC157却依然有效。此结果表明BPC157可能不是直接通过多巴胺系统起作用，而可能通过在体内多巴胺系统受到深度抑制时仍然可以作用的一个与多巴胺平行的系统来发挥作用。考虑到GABA（γ-氨基丁酸）/多巴胺系统的相互作用，此外，BPC157具有抗焦虑作用 ［8］  ，还有可能通过GABA行使机体保护作用。
   
　　考虑到BPC157的持久活性和高活性，我们完全有理由推测十五肽BPC157不是直接作用于靶组织或靶细胞，而可能通过中枢系统或者通过调节一些影响溃疡愈合的因子，从而启动一个级联网络来执行保护作用。
   
　　总之，BPC157是一种潜在的可用于人类胃溃疡治疗的多肽，另外，由于BPC157的多功能性，也不排除它还具有其它方面的用途。但是，在人类受益于这一十五肽之前，还有待于对其作用机制进行深入的研究。

　　参考文献
    
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　　作者单位:710032陕西西安第四军医大学生物技术中心
   
　　　　　　　730000兰州医学院药理学教研室