免疫抑制剂在儿科血液系统疾病的应用

　　近年来的研究发现许多血液系统疾病的发生有免疫因素的参与。随着现代免疫学的迅猛发展，免疫抑制治疗在儿科血液系统疾病方面的应用日益广泛，目前主要用于自身免疫性血液病、骨髓移植的移植物抗宿主反应（GVHD）和某些血液系统肿瘤等。现将已用于儿科临床的部分免疫抑制剂简介如下。

　　1 肾上腺皮质激素

　　它是应用最广的免疫抑制剂，它对免疫反应的多个环节有抑制作用:抑制巨噬细胞移动、吞噬和呈递抗原;直接破坏淋巴细胞特别是B淋巴细胞，使血清Ig合成减少;抑制T细胞和B细胞的增殖和转化，抑制IL-1、IL-2、IL-6、IFN-α、TNF-α等淋巴因子的产生。此外，其非特异性的抗炎作用在减轻免疫反应的组织损伤上也极为重要。适应证:再生障碍性贫血（AA）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、骨髓移植防治GVHD、淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病（ALL）等。用法:常用强的松1～2mg/（kg·d），甲基强的松龙多用于冲击治疗，15～30mg/（kg·d），可连用3天。副作用:类柯兴综合征、水肿、低钾、高血压、高血糖、诱发和加重感染、溃疡、骨关节损害
等。

　　2 细胞毒性药物

　　多用以下几种药物:（1）环磷酰胺（CTX）:为烷化剂，能选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，抑制其转化为免疫母细胞，其中B淋巴细胞受损早且重，恢复慢，故使Ig及自身抗体明显减少，对T淋巴细胞杀伤较B细胞轻。（2）氨甲蝶呤（MTX）:为抗叶酸类抗代谢药，能抑制免疫母细胞的分裂增殖，抑制抗体产生，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，但对前者抑制作用较强。（3）硫唑嘌呤（AZP）:为巯基嘌呤类抗代谢药，具有干扰嘌呤生物合成，从而抑制免疫活性细胞DNA合成的作用，能抑制淋巴细胞增殖，尤其对增殖相早期的抑制作用强。它对体液免疫和细胞免疫，尤其对后者有显著抑制作用。此外它还能抑制骨髓产生和释放中性粒细胞、单核细胞，有一定抗炎作用。（4）骁悉（麦考酚酸酯）:为新型免疫抑制剂，其免疫抑制活性产物为麦考酚酸，是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，对淋巴细胞有高度选择作用，抑制淋巴细胞增殖和抗体产生，抑制移植排斥反应。细胞毒性药物目前多用于骨髓移植、难治性ITP、重型再障（SAA）、AIHA，CTX、MTX还用于淋巴瘤、骨髓瘤、ALL等的化疗。用法:CTX1～3mg/（kg·d），连用4～12周，或采用冲击疗法8～12mg/（kg·d），连用2天，每2周1次，总量不超过150～250mg/（kg·d），骨髓移植50mg/（kg·d），连用3～4天。MTX0.03～0.1mg/（kg·d），7～14天为1个疗程。AZP1～2.5mg/（kg·d），疗程视病情而定。骁悉1.0g/（m 2 ·d），3个月后减为0.5g/（m 2 ·d），维持3个月。副作用:主要有骨髓抑制、肝肾损害、易感染、胃肠道反应、脱发等，CTX还可致出血性膀胱炎，但骁悉肝肾毒性较小。

　　3 真菌代谢产物类

　　（1）环孢菌素A（CsA）:是较强的免疫抑制剂，主要影响T细胞，特别是在其激活阶段，包括处于增殖和产生淋巴因子时，抑制T  H 细胞，减少T细胞诱导的巨噬细胞产生IL-1，抑制IL-2的合成和释放;激活T  S 细胞，抑制NK细胞的成熟。较大剂量时可作用于B细胞，抑制抗体的产生。主要用于骨髓移植防治GVHD、AA、ITP等疾病。用法:骨髓移植10～15mg/（kg·d），分2～3次口服，2～4周后减量，每月减2mg/（kg·d），维持量2～6mg/（kg·d）。自身免疫性血液病初服5mg/（kg·d），逐渐加量至10mg/（kg·d）。副作用:肝肾损害、易感染、血栓形成等。（2）他克罗姆（tacrolimus，FK506）:与CsA类似，但免疫抑制作用比CsA强10～100倍，常用0.1～0.2mg/（kg·d），视病情调整剂量。

　　4 生物制剂

　　（1）抗淋巴细胞球蛋白（ALG）:是用人淋巴细胞免疫动物而制成。作用:直接破坏循环中的T细胞;抑制巨噬细胞对T细胞的抗原呈递;封闭T细胞表面受体，使T细胞不能与其他抗体作用。ALG主要抑制以T细胞为主的细胞免 疫，也可抑制抗体生成。用于骨髓移植、SAA法。用法:不同来源制剂用量不同，如法国产的马ALG一般用10～15mg/（kg·d），静滴。副作用:畏寒、发热、关节痛、血小板减少、血栓性静脉炎、肾损害、过敏性休克等，用前须做过敏试验。（2）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）:是用人胸腺细胞免疫动物而制成。其作用、用途、用法、副作用与ALG相似。（3）莫罗单抗-CD 3 （OKT 3 ）:为一种单克隆抗体。它能特异性地与T细胞表面的CD 3 结合，阻断抗原与抗原识别复合物的结合，阻断T细胞活化和细胞因子释放。主要用于骨髓移植防治GVHD等。

　　5 其它

　　（1）雷公藤多苷:有强力抗炎作用，并能抑制体液免疫和细胞免疫，用于ITP等，1～1.5mg/（kg·d），分3次口服。副作用:胃肠不适、WBC减少、血小板减少等。（2）达那唑（danazol）:为雄性激素类药，同时具有免疫抑制作用，用于ITP、AIHA等，8～10mg/（kg·d），分3次口服。

　　参考文献

　　1 龙启才，肖建初.新药物手册，福州:福建科学技术出版社，2001，799-811.

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    5 麦惠容，黄绍良，陈纯，等.强化免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血疗效分析.中国实用儿科杂志，2001，16（4）:212-214.

　　6 徐世容，郭晓楠.免疫抑制疗法的毒副作用及并发症.医师进修杂志，2001，24（6）:3-6.

　　作者单位:400900重庆重型汽车集团职工医院儿科