冠状动脉旁路移植术中大隐静脉保护液的研究进展

　　【摘要】 冠状动脉旁路移植手术中，大隐静脉较之动脉性材料更加容易损伤，一种理想的保护液能快速明显的舒张大隐静脉，抑制大隐静脉的痉挛，维持大隐静脉的生存环境，减少血管的损害，从而保护大隐静脉形态结构和功能的完整性，提高冠状动脉旁路移植术的成功率和远期通畅率。
   
　    
　　冠状动脉旁路移植术被认为是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的有效手段之一，在目前的冠状动脉旁路移植术中，动脉性管道比大隐静脉有更高的通畅率，多项动物实验和临床随访已经证实了这个观点。但是，大隐静脉有其独特的优点，如材料丰富、取材方便、安全性能好等，因此，大隐静脉仍然是目前冠状动脉移植术中最广泛应用的管道。外科操作、缺血缺氧、保存条件及移植前的充盈程度都将改变大隐静脉内膜的完整性，导致大隐静脉痉挛，血栓形成，内皮增生，以致狭窄，造成冠状动脉移植手术的失败或影响术后的长期效果 ［1］  。无损伤获取大隐静脉、保护液的应用、避免过度膨胀大隐静脉已经被认为是大隐静脉移植过程中相当重要的环节。本文对各种保护液对冠状动脉旁路移植术中大隐静脉的作用做一综述。
   
　　1 大隐静脉获取和移植过程中的病理生理变化
   
　　应用自体大隐静脉作为血管移植材料的冠状动脉旁路移植术中，大隐静脉的通畅率不容乐观，第1年大隐静脉的闭塞率为15%～26%，10年通畅率为70%左右，并且在通畅的大隐静脉中，有接近50%的大隐静脉存在有明显的粥样硬化的改变 ［2，3］  。虽然移植的大隐静脉的闭塞机制还没有完全明确，有一个充分的证据表明高压充盈大隐静脉对抗血管的痉挛是重要的促进因素，这个过程直接造成了血管内膜完整性的破坏和中膜平滑肌的损害，血管壁脂质吸收的增加和远期通畅率的下降 ［4］  。可见，血管内膜形态结构的完整性及其功能的完整性对冠状动脉旁路移植术的近期和远期疗效起着十分重要的作用。
   
　　1.1 大隐静脉的组织形态结构及其内膜的功能 大隐静脉的管壁结构分三层:内膜、中膜、外膜。内膜较薄，除内皮细胞外也有少量胶原纤维形成的内皮下层和不完整的内弹性膜。中膜仍薄，含有数层环行平滑肌细胞和少量胶原纤维。外膜较厚，主要为结缔组织和纵行的平滑肌束、胶原纤维束，并有营养血管和神经。大隐静脉的内膜主要由血管内皮细胞组成，是位于流动血液与血管壁之间的界面，它不仅是血液与组织之间物质交换和主动运输的一道通透性屏障，而且还能感知血流力度，血液中物理、化学、体液因素等变化，通过合成分泌各种生物活性物质作出不同的应答。内皮细胞还具有其它多方面的功能:合成释放NO（一氧化氮）、PGI 2 （前列环素）、EDHF（血管内皮细胞极化因子）等扩血管物质以及ET（内皮素）、TXA 2 （血栓素A 2 ）、EDCF（内皮细胞收缩因子）等缩血管物质，这两类因子相互拮抗、相互制约共同调节血管的收缩和舒张，从而保持血管的张力和保持血压稳定 ［5］  。血管内皮细胞还具有抗血栓的性质，保持血管内膜的完整性，维持循环血液在血管内的流动状态;它能产生各种细胞因子、生长因子，如粘附因子、MCSF、VCGF、IL-1等，介导炎症反应，调节免疫，促进血管生长;血管内皮细胞还能合成膜底层的胶原蛋白和蛋白多糖以及热休克蛋白并在粥样硬化的过程中发挥作用，此外，血管内皮细胞还参与脂质转运、蛋白代谢等。内皮细胞结构的完整性及其功能的正常在维持机体正常生理功能中有着十分重要的作用。
   
　　1.2 大隐静脉在获取和移植过程中的病理生理变化 在大隐静脉的获取和移植过程中，大隐静脉的充盈程度，外科手术的损伤，缺血缺氧的环境，以及大隐静脉的保存条件，都可能引起大隐静脉的痉挛和血管内膜功能及结构完整性的破坏，从而影响冠状动脉旁路移植术的成功率和远期疗效 ［1］  。即使在理想的环境下，大隐静脉的获取也伴有内皮细胞的损害 ［6］  。特别是获取大隐静脉的过程中，高压充盈大隐静脉去克服血管的痉挛，直接导致了血管内膜完整性的破坏和中膜平滑肌的损害。内膜细胞层的损失造成了纤维素在血管内腔表面的聚集，血小板和中性粒细胞的粘附，tPA（组织型纤溶酶原激活剂）产物的减少;同时，内皮细胞层的损失也导致内膜下组织因子的持续表达，从而启动外源性凝血途径。在体外循环2h以内，炎性因子激活内皮细胞，使内皮细胞持续表达组织因子。大隐静脉获取的过程使血栓调节蛋白的活性下降到原来的30%。血栓调节蛋白是一种重要的抗血栓的物质，与凝血酶1:1结合，使凝血酶的促凝活性降低，同时下调凝血酶的生成。血栓调节蛋白活性的降低更进一步促进血管壁微血栓的形成 ［7］  。
   
　　此外，大隐静脉本身抗血栓的性质较之动脉弱，与动脉相比，硫酸乙酰肝素在血管中膜及内弹性膜表达较少。硫酸乙酰肝素（一种抗凝的蛋白多糖分子）与ATⅢ（抗凝血酶Ⅲ）结合，加速ATⅢ对凝血酶等因子的灭活。与动脉相比，血小板激活的抑制剂NO和前列环素明显少于动脉管道，而在冠状动脉旁路移植手术中更是减少［8］  。移植的大隐静脉内较低的血流切变应激，造成了血流切变应激依赖性的tPA、NO和前列环素的减少 ［9］  。
   
　　大隐静脉的移植手术不仅改变了影响凝血的各种因子的水平，同时也改变了这些因子的循环水平，特别是血浆纤维蛋白原的增加，这些改变增加了血栓形成的可能。发生破损的大隐静脉内膜，对循环中的血管收缩因子敏感性明显增加，特别是内源性的收缩因子AT-1 ［7］  ，体外循环后内皮素含量相对增加，可能导致血管收缩，更进一步减少了血流，促进了血管的阻塞 ［10］  。
   
　　血管痉挛是冠状动脉旁路移植术失败和病人死亡的一个原因 ［11］  ，大隐静脉的痉挛发生于两种情况:大隐静脉获取的过程中和移植后。移植后的痉挛较为少见且容易处理，可以直接应用硝酸甘油予以对抗，效果较好。获取过程中大隐静脉的痉挛相当常见，尽管进行了许多实验研究，导致痉挛的原因和机制还没有完全明确。大隐静脉与动脉相比，高表达ET-A和ET-B受体，有可能是导致大隐静脉较易发生痉挛的一个原因 ［12］。大隐静脉内膜的损伤所形成的微血栓可造成内皮受损，内皮细胞受损后必然出现功能紊乱，又加重和利于微血栓的形成 ［13］  。
   
　　内膜的损伤造成了血栓的形成，如果内膜破损严重，形成的血栓有可能直接导致冠状动脉旁路移植术的失败;内膜的损伤引起了中膜平滑肌的暴露及血小板和血管内膜释放大量的生长因子和细胞因子，在这些细胞因子的作用下，平滑肌细胞增生，移入血管内膜。增生的平滑肌细胞激活细胞外基质，大量合成和沉积，引起进行性的纤维增生和细胞质的减少。这个过程引起的内膜增厚，进一步引起血管内腔直径的减少 ［14］  。内膜的损伤造成了血管壁脂质吸收的增加，增加了移植血管粥样硬化的机会，减少了移植血管的长期通畅率 ［15］。

　　2 保护液对大隐静脉的作用
   
　　在大隐静脉的获取过程中，各种各样的保护液被研制，用于浸泡保护和充盈大隐静脉。一种理想的保护液能快速明显的扩张大隐静脉，抑制大隐静脉的痉挛，减少血管内膜损害，维持大隐静脉的生存环境，从而保护大隐静脉形态结构和功能的完整性。
   
　　2.1 抑制大隐静脉的痉挛 大隐静脉在准备和获取过程中，由于大隐静脉容易发生痉挛，且后果严重，有可能直接导致手术的失败或者影响术后的长期疗效。应用保护液能预防血管的痉挛，促进血管的扩张，保护内膜的完整性。在获取过程中，通过应用罂粟碱保护液充盈和保存大隐静脉，或者通过皮下注射以及表面喷洒罂粟碱等方法能明显舒张血管，预防痉挛，且起效较快，提高大隐静脉内膜的覆盖率 ［16］  。实验证明在获取过程中应用含有罂粟碱的肝素化的生理盐溶液浸泡和充盈大隐静脉提高了冠状动脉旁路移植术的早期通畅率 ［17］  。
   
　　2.2 降低大隐静脉的充盈压 大隐静脉的获取过程中，充盈大隐静脉去克服其痉挛，有可能直接导致血管内膜的剥脱，中膜平滑肌的暴露和微血栓的形成。目前的研究已经证明了这一观点。动物实验表明高压充盈的大隐静脉的6周通畅率明显低于无充盈的大隐静脉，高压充盈的大隐静脉造成了移植过程中脂质吸收的增加，导致了通畅率的下降 ［15］  。同时，高充盈压也引起静脉壁高能量复合物的损失 ［15］  。应用一种理想的保护液去充盈大隐静脉，能明显降低克服血管痉挛所需的压力，减少充盈压力对血管内膜以及中膜平滑肌的损害，保护内膜的完整性。一项前瞻性的临床随访显示在大隐静脉获取的过程中应用GV（硝酸甘油-维拉帕米保护液）保护液能降低克服大隐静脉痉挛所需的压力，从而提高内膜的完整性 ［6］  。
   
　　2.3 维持大隐静脉的生存环境 大多数的保护液以生理盐水或平衡盐溶液为基础，pH值在7.2～7.4，渗透压维持在310～320mOSm/L。维持细胞生存的生理环境，保存细胞 的能量贮备，减少细胞能量的消耗，是细胞进行正常生理功能的需要。保护液的渗透压，pH值的异常都将造成血管内膜完整性的破坏 ［18］  。
   
　　3 临床上常用的几种保护液
   
　　冠状动脉旁路移植术中，用于保护大隐静脉的保护液多种多样，作用方式不一，效果不同，下面是临床常用的一些保护液。
   
　　3.1 肝素化的生理盐水、全血或平衡盐溶液 组成:肝素40U/ml，生理盐水、全血或平衡盐溶液。通常应用的一种保护液，能维持大隐静脉的生存环境，抑制血管痉挛的作用弱。肝素作为预防血栓的常规用药。但也有人认为，肝素化的生理盐水所造成的内膜损失明显大于单一的生理盐水。肝素的应用，导致了内膜的损害，其额外毒性可能造成了手术后较高的血管阻塞率 ［19］  。
   
　　3.2 罂粟碱保护液 组成:罂粟碱1.6mmol/L（0.6mg/ml），电解质溶液。罂粟碱保护液已经广泛应用于冠状动脉旁路移植术血管痉挛的预防，能明显舒张各种原因导致的血管痉挛。值得注意的是，在预防和抑制血管痉挛的同时，罂粟碱用于冲洗大隐静脉，引起抗血小板的物质前列环素消耗和内膜超微结构的损害，相反，应用平衡盐溶液冲洗大隐静脉，这些负面作用要小的多。另外，用于心外科手术的未稀释的罂粟碱保护液呈现酸性（2.5mmol/L pH值约4.4，0.03mmol/L pH值约4.8） ［20］  ，酸性保护液已经被证明对细胞有损害 ［18］。因此，单纯的罂粟碱保护液于血管内的应用应该尽可能避免。临床上应用罂粟碱保护液常加入全血、白蛋白，或是血浆、肝素，调节其pH值，以减少酸性pH值对内膜所造成的损害 ［17］  。但是，应用罂粟碱保护液预防或抑制血管桥痉挛其作用有可能术后几小时消失，导致术后血管桥的痉挛，影响手术效果和远期通畅率 ［21］。
   
　　3.3 GV保护液（硝酸甘油-维拉帕米保护液） 组成见表1。

　　表1 GV保护液的组成成分（略）
    
　　GV保护液能明显减少对抗大隐静脉痉挛所需的压力，减少内膜的损失，减少血管壁能量的损耗。起始作用快且pH值为中性，舒张独立的大隐静脉的作用明显强于单一应用硝酸甘油和维拉帕米，既可以血管表面应用也可以血管腔内应用，与之罂粟碱保护液相比，保护作用更为明显 ［22］  。

　　3.4 GALA保护液 组成见表2。
   
　　GALA保护液是一种新的保护液，利用一种新的评价方法（Multi-photon microscopy）评价多组保护液处理过的大隐静脉的内皮细胞的结构完整性，钙离子的流动情况，一氧化氮的代谢等指标，发现经过GALA保护液处理过的大隐静脉，其结果要明显优于其它的一些常用保护液，大隐静脉内膜在GALA保护液中24h内没有明显的改变。GALA保护液中包括抗氧化剂以及合成一氧化氮所必需的还原型谷胱甘肽、L-精氨酸，而这些物质在血管重建过程中明显减少 ［23～24］  。

　　表2 GALA保护液的组成成分（略）
   
　　4 应用保护液的方法
   
　　保护液的应用方法临床上常用的有以下两种:一种是在切开皮肤前，沿大隐静脉的解剖位置皮下注射保护液，这种方法存在有明显的缺点，无法保证皮下注射的保护液都到达大隐静脉的位置，此外，注射的针头有可能造成静脉的损伤 ［20］  。另外一种是在暴露大隐静脉前，从脚踝部插入导管，注射保护液，使保护液能充分到达大隐静脉的每个部分，另外，在暴露过程中，静脉表面喷洒保护液。这种方法能使保护液充分的作用于大隐静脉，达到理想的效果 ［22］  。综上所述，在以大隐静脉为血管桥进行的冠状动脉旁路移植术中，大隐静脉内膜的结构及功能完整性对手术的成功率及远期通畅率起着关键的作用，理想的保护液能明显减少对抗大隐静脉痉挛所需的压力，预防和抑制血管的痉挛，维持血管的生理环境，从而保持大隐静脉的内膜完整性，提高手术的成功率和大隐静脉的远期通畅率。

　　参考文献
    
　　1 Hemant S.T，Shukri FK.The coronary artery bypass conduit:I.Intraˉoperative endothelial injury and its implication on graft patency.Ann Thorac Surg，2001，72:2245-2252.
   
　　2 Motwani JG，Topol EJ.Aortocoronary saphenous vein graft disease:pathogenesis，predisposition，and prevention.Circulation，1998，97:916-931.
   
　　3.Grondin CM，Campeau L，Thornton JC，et al.Coronary artery bypass grafting with saphenous vein.Circulation，1989;79（Suppl I）:124-129.
   
　　4 Angelini GD，Passani SL，Breckenridge IM，et al.Nature and pressure dependence of damage induced by distension of human saphenous vein coronary artery bypass grafts.Cardiovasc Res，1987，21:902-927.

　　5 Shepherd JT.Endothelium derived vasoactive factor:endothelium deˉpendent relaxation.Hypertension，1991，18，176-179.
   
　　6 Roubos N，Rosenfeldt FL，Richards SM.et al.Improved preservation of saphenous vein grafts by the use of glyceryl trinitrate-verapamil soluˉtion during harvesting.Circulation，1995，92（suppl II）:31-36.
   
　　7 Verrier ED，Boyle EM Jr.Endothelial cell injury in cardiovascular surgery.Ann Thorac Surg，1996，62:915-922.
   
　　8 Angelini GD，Christie MI，Bryan AJ.et al.Surgical preparation impairs release of endothelium-derived relaxing factor from human saphenous vein.Ann Thorac Surg，1989，48:417-420.
   
　　9 Allaire E，Clowes AW.Endothelial cell injury in cardiovascular surgery:the intimal hyperplastic response.Ann Thorac Surg，1997，63:582-591.
   
　　10 Yang Z，Ruschitzka F，Rabelink TJ，et al.Different effects of thromˉbin receptor activation on endothelium and smooth muscle cells of huˉman coronary bypass vessels:implications for venous bypass graft failˉure.Circulation，1997，95:1870-1876.
   
　　11 Rosenfeldt FL，He GW，Buxton BF，et al.Pharmacology of coronary artery bypass grafts.Ann Thorac Surg，1999，67:878-888.
   
　　12 Angelica W，Richard I，Malin M.Endothelin receptors in endothelium-denuded human coronary artery bypass grafts and coronary arteries.Ann Thorac Surg，2003，75，3:874-81.
   
　　13 Stolte JF.Hemorheological disturbances in patient with myocardiac pre-infarction.Chlinical Hemorheology，1985，（5）:463-471.
   
　　14 Shi Y，O’Brien JE Jr，Mannion JD，et al.Remodeling of autologous saphenous vein grafts:the role of perivascular myofibroblasts.Circulaˉtion，1997，95:2684-2693.
   
　　15 Angelini GD，Bryan AJ，Williams HMJ，et al.Distention promotes platelet and leukocyte adhesion and reduces short-term patency in pig arteriovenous bypass grafts.J Thorac Cardiovasc Surg，1990，99:433-439.
   
　　16 Feikes HL，Roberts AJ.Harvesting and protection of the saphenous vein associated with early delivery of blood cardioplegia in coronary artery bypass graft surgery.Am Heart J，1982，104:329-332.
   
　　17 Catinella FP，Cunningham JN，Srungaram RK，et al.The factors inˉfluencing early patency of coronary artery bypass vein grafts.J Thorac Cardiovasc Surg，1982，83:686-700.
   
　　18 Constantinides P，Robinson M.Ultrastructural injury of arterial enˉdothelium，1:effects of pH，osmolarity，anoxia，and temperature.Arch Pathol，1969，88:99-105.
   
　　19 Schaeffer U，Tanner B，Stadtm ller A，et al.Damage to arterial and venous endothelial cells in bypass grafts induced by several solutions used in bypass surgery.Thorac Cardiovasc Surg，1997（45）:168-171.
   
　　20 Franklin L，Rosenfeldt FL，Guo-Wei He，et al.Pharmacology of coronary artery bypass grafts.Ann Thorac Surg，1999，67:878-888.

　　21 Gabe ED，Figal JC，Wisner JN，et al.Radial artery graft vasospasm.Eur J Cardiothorac Surg，2001，19（1）:102-104.
   
　　22 Jesuthasan LS，Angus JA，Rosenfeldt FL.In vitro comparison of glycˉeryl trinitrate-verapamil with other dilators of human saphenous vein.ANZ journal of surgery，2003，73（5）:313-320.
   
　　23 Hemant ST，Kunda SB，Samer FN，et al.Multi-photon microscopic evaluation of saphenous vein endothelium and its preservation with a new solution，GALA.Ann Thorac Surg，2003，75:1145-1152.
   
　　24 Brian Buxton.Invited commentary.Ann Thorac Surg，2003，75:1152.

　　作者单位:350001福建医科大学（2002级研究生）
   
　　　　　　　350001福建省立医院心外科