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1 花生四烯酸代谢与NSAIDS
花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）是含二十碳的不饱和脂肪酸，在磷脂酶A2作用下，膜磷脂转化为AA，接着在COX作用下生成前列腺素G2，进一步生成前列腺素H2，D2，E2，F2α和血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）。TXA2是强力血管收缩剂，刺激血小板聚集。PGE2和PGI2是强力血管扩张剂，与炎症区血流增加有关。另一方面，它们的血管扩张特性能增加粘膜分泌，降低胃酸和蛋白酶含量，从而保护胃粘膜的完整性 ［1］ 。在肾内，PGE2和PGI2通过增加血流量调节肾小球滤过率 ［2］ 。PGI2表达于血管内皮细胞，抑制血小板聚集。
近20年来，随着对NSAIDS抗炎止痛机制的认识不断加深，知道NSAIDS通过抑制环加氧酶（COX）抑制前列腺素合成，达到抗炎止痛效果，但同时激活了花生四烯酸的另一代谢途径———5-LOX代谢途径，产生致炎性LTs，LTs是许多病理生理过程的重要介质，包括化学趋化、血管渗透性和平滑肌收缩。5-LOX作用于非酯化的AA，将氧插到第5位碳上，形成氢过氧化物中间体:5-羟二十碳四烯酸。然后它又催化脱水反应，形成非稳定态的环氧化物中间体LTA4。LTA4在水解酶作用下生成LTB4或在LTC4合成酶作用下生成TC4。LTC4和它的细胞外代谢物LTD4及LTE4组成过敏反应的慢反应物质，合称半胱氨酰基LTs，能模拟出很多哮喘表现，如持续性气管痉挛，粘膜大量分泌物，气道水肿等。LTE4及其代谢物能诱导嗜酸粒细胞趋化，而LTB4能诱导趋化和炎性细胞刺激作用，在宿主防御反应中有多种作用，是自身免疫反应的重要组成部分。
2 COX与选择性COX2抑制剂
20世纪90年代初，发现两类COX异构型COX1和COX2后，不但解释了NSAIDS类药物的治疗作用及副作用发生的机制，同时也为这类药物临床上有选择的使用以及新药开发提供了线索。COX1属于结构型，在全身很多组织都有表达，特别是胃（PGE2和I2）、肾（PGE2）和血小板（PGI2和血栓素A2）中，起调节稳态和保护作用。COX2是诱导型，主要与炎症反应及疼痛有关，通常只有很低的浓度，只是在炎症刺激下才在外周产生。这种功能区分使人们推想用选择性抑制COX2后就可以把NSAIDS的副作用从治疗作用中分离开。NSAIDS抑制COX后，因抑制COX1而抑制了对胃肠粘膜有保护作用的COX1产物，是造成长期使用发生副作用的原因。鉴于此，开发出了选择性COX2抑制剂，短期使用明显降低了NSAIDS的副作用，使人们看到了NSAIDS的光辉前景。在这种基础上，研究出选择性COX2抑制剂，它们具有传统的非甾体类抗炎药（NSAIDS）作用，但不改变肾功能，也不影响胃粘膜的完整性。
但经长期临床随机双盲观察发现，选择性COX2抑制剂并不能降低胃肠穿孔的发生率，还对心血管系统有副作用。对COX2选择性抑制剂的狂热之后，人们重新审视它存在的潜在弱点。COX2阻断后减少了PGI2的合成，（PGI2能引起血管扩张、抑制血小板聚集，）导致TXA2的形成，引起血管收缩和血小板聚集。PGI2和TXA2对正常的心血管系统都是至关重要的。因COX2是PGI2合成的主要来源，COX2特异性抑制后可能有增加血栓的隐患，而且它并不抑制COX1，不能阻断血小板上COX1产物的释放，更易促进血栓形成，它们对心血管系统的影响还需要进一步研究。相反，COX1的作用不单是生理性的。人们已注意到选择性COX2抑制剂只有当剂量增加到能抑制COX1的活动时才表现出抗炎作用 ［3］ ，表明COX1在致炎性PG合成中的作用。另外，已有资料显示COX1可能在炎症部位被诱导生成 ［4］ 。事实上，缺乏COX1基因的小鼠比野生型小鼠炎症反应低下，这些证据说明，那种简单认为COX2多与病理过程，而COX1只参与稳态调节的观念有待更改。表明COX1和COX2这两种异构体在功能上有交叉，它们都调节体内平衡，就象它们都参与炎症反应一样。COX1和COX2的生理/病理作用分为COX1为主（血小板聚集）、COX2为主（排卵作用）及两者共同参与（炎症及致癌作用）。COX2在炎症反应时诱导生成后，接着又生成抗炎性PG;细胞浸润和水肿在COX2缺乏小鼠较野生型存在时间更长，说明了这点，这也表明COX2在炎症过程中起着更大的作用。
3 对脂毒素作用的新发现
脂毒素（Lipoxins，LXs）是AA代谢形成的另一组脂性介质。它们是在多细胞宿主反应时细胞间相互作用产生的，不仅通过5-LOX途径，还通过12-LOX和15-LOX代谢途径。15-LOX是催化LTs中间产物LTA4生成LXs的关键酶。LXs可看作信号阻断介质，具有抗炎作用:LXA4和LXB4对LTs介导的炎症有抑制作用，它们是通过减少粒细胞产物和趋化作用及刺激单核细胞作用实现的。15-epi-LXA4和15-epi-LXB4是在服用阿司匹林后生成的，因为阿司匹林抑制COXs后AA代谢生成LTs中间产物增加，可 转化成LTs。这些LXs是中性粒细胞功能和细胞增殖的强力阻断剂 ［5］ 。基于这种认识，有理由相信LXs能抵消LTs的炎性作用，阿司匹林诱导的15-epi-LX也能提供抗炎作用。
4 LOX及其代谢产物作用
近来的研究发现，5-LOX是位于胞浆内的酶，活化后能转移到核膜上，其末端的β桶状结构在这种转移中起重要作用。5-LOX是AA代谢的关键酶，至少是AA的4种脂加氧酶代谢中的一种，代谢合成LTs，在炎症过程中起重要作用。5-LOX的活性需要完整细胞内FLAP的存在。MK-866能抑制完整的人白细胞内5-LOX的活性，但在细胞破坏后即失去抑制作用，这与MK-866阻断5-LOX的膜结合有关，即阻断FLAP ［6］ 。COX抑制后AA代谢向LTs分流。5-LOX代谢的活性终产物是LTB4和半胱氨酰LTs（LT C4，LTD4和LTE4），以前也称作慢反应物质，与过敏反应有关，来自于不稳定的LTA4。LTs是重要的炎性介质。LTB4是白细胞的强力刺激剂，使它们粘附到血管内皮细胞，引起趋化反应。短暂暴露于LTB4引起多形核白细胞募集，稍后在组织和分泌物也能见到中性粒细胞和嗜酸粒细胞等粒细胞的。LTB4参与各种炎性疾病的病理过程。已观察到LTB4刺激巨噬细胞和淋巴细胞产生和释放致炎性细胞因子，近来在滑膜中也见到这种作用 ［7］ 。半胱氨酰LT很早就知道参与支气管哮喘的病理过程，但对它们在别的炎症情况下作用却被忽视了。近来已认识到它们除在哮喘之外的致炎作用，发现中性粒细胞活化后从LTA4合成大量LTC4。在动物模型的离体心脏，观察到半胱氨酰LTs诱导明显的功能和形态改变，包括内皮细胞收缩引起水肿及平滑肌收缩 ［8］ 。实验还观察到半胱氨酰LTs可能通过诱导粘膜微血管损伤和胃血管收缩引起胃粘膜损伤，促进粘膜层的降解，刺激胃酸分泌及ILs和致炎性细胞因子的分泌 ［9］ 。证据就是通过调节NO形成或使用单克隆抗体抑制中性粒细胞粘连，能降低半胱氨酰LTs的形成，预防了中性粒细胞活化后引起的血管紧张和渗漏。这些都说明除LTB4外，半胱氨酰LTs也可能与炎症时血管渗透性改变及NSAIDS引起的胃肠损害有关。重要的是，因为抑制COX后引起AA代谢向5-LOX途径分流，NSAIDS治疗可能增加LTs的形成，引起胃损伤和溃疡 ［10］ 。这种分流可从类风湿性关节炎或骨关节炎患者长达3个月余服用NSAIDS后出现LTB4合成增加可以看出。
LTs的生物学特点及它们在很多疾病中的形成说明5-LOX抑制剂对很多过敏性和炎性疾病，如哮喘、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等有治疗作用。然而寻找选择性5-LOX抑制剂整体上让人失望，因为它们的毒性或体内试验无效。Zileuton是一种口服5-LOX抑制剂，能明显降低过敏性鼻腔堵塞，能选择性阻断鼻腔灌洗液中LTs的释放，但在类风湿关节炎和溃疡结肠炎的研究时服药组和安慰剂组无差别 ［11］ 。这些研究表明，5-LOX抑制剂对除哮喘外的炎性疾病的单药治疗是不够的。
5 对LOX/COX双重抑制剂的探索
传统的NSAIDS和选择性COX2抑制剂都主要通过减少炎症过程产生的PGs发挥作用。近些年已阐明PGs合成只是AA代谢的一部分，AA还能生成别的脂代谢物，如LTs和LXs。LTs在炎症的发生和发展中起主要作用，半胱氨酰LTs通过诱发局部血管收缩降低血流，增加了胃粘膜损伤的敏感性;而LTB4对白细胞浸润的作用加重了这种损害 ［12］ 。现在已清楚PGs和LTs有互补作用，而LXs能抵消LTs的炎性作用。在这些认识基础上，推论阻断LTs和PGs产物可能会有协同作用，取得最佳的抗炎作用;而且考虑到LTB4和半胱氨酰LTs在炎症中的作用，选择性和非选择性NSAIDS都对它们无效，双重抑制COX和5-LOX可能会限制炎症时的血管变化和白细胞引起的胃肠损害，双重阻断后将限制COX1/COX2抑制剂NSAIDS产生过多分流代谢物LTs的可能，这也对胃肠粘膜起一定保护作用。事实上长期以COX2特异性抑制剂（NS-398，10μM）处理细胞，使LTB4增加了4倍，而PGE2在短期应用下降后即不再降低 ［13］ 。而且双重抑制5-LOX/COX并不阻断12-LOX和15-LOX代谢成有活性的LXs，未被抑制的LXA4、LXB4和15-epi-LXs能中和多余的LTs作用。因此寻找具有双重阻断AA代谢的药物值得研究，在过去的几十年里，有几种化合物用来阻断COX和LOX，但由于它们的肝毒性未能应用。Licofelone（以前称作ML3000）是种新的5-LOX/COX双重抑制剂，正进行临床Ⅲ期试验，它能有效地抑制白细胞的跨细胞代谢和粘附，所以能抑制半胱氨酰LTs的合成 ［14］ 。它具有很好的组织分布，在肺、肝、肾、心和大小肠中的检出率都很高，而且在临床前期和临床期研究中都未表现出肝毒性 ［15］ 。在动物实验中，Licofelone在抗炎、抗过敏、退热剂量下也未引起胃肠损害 ［16］ 。
6 小结
传统的NSAIDS和选择性COX2抑制剂通过阻断AA产生PGs以减轻炎症。除了炎性作用外，COX2产生的PGs还参与了一些生理功能，如保护胃粘膜的完整性，肾血流的内在平衡和抗血小板聚集作用。所以抑制COX2后胃肠副作用虽降低了，但可能损害了胃溃疡的愈合，还可能导致肾小球功能及血小板性状改变;而且COX抑制后AA代谢分流，产生更多的LTs。已知LTB4和半胱氨酰LTs有致炎作用、趋化作用及对炎细胞的募集作用。近来还发现具有代谢活性的LXs也源于AA代谢，并有抗炎作用。5-LOX阻断剂并不损害LXs的合成。5-LOX/COX双重抑制剂通过阻断PGs和LTs发挥作用，且不影响LXs合成，它们对胃粘膜的保护作用可能是由于抑制了5-LOX产物的合成。因此，可以预料双重阻断剂具有更强的抗炎效果却不损害胃肠粘膜，将有很好的应用前景。
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作者单位:200025上海市伤骨科研究所