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【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X（2005）02-0121-03
宫颈癌（cervical cancer，CC）是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率和病死率居妇女恶性肿瘤的第2位，在我国居妇女恶性肿瘤的首位。近年的研究发现，病毒感染、宿主的基因背景和环境因素等可能单独或共同影响宫颈癌的发生和发展。其中大量研究表明HLA-DRB1位点的基因与宫颈癌有一定的相关性。本文对近年来的相关研究作一综述。
1 HLA-DRB1分子的结构和功能
HLA即人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），也称为人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），其基因定位于6号染色体短臂（6P21.3），全长3500～4000kb，占人类整个基因组的1/3000，是最复杂的人类遗传多态性系统。HLA复合体包括224个基因位点，至少分为HLAⅠ、Ⅱ、Ⅲ3类基因。Ⅰ类基因包括经典的HLA-A、B、C基因和非经典的HLA-E、F、G等基因。Ⅱ类基因主要包括HLA-DR、DQ、DP三个亚区，此外还有DMA、DMB、LMP2、LMP7、TAP1、TAP2等基因位点。Ⅲ类基因包括编码补体蛋白C2、因子B、C4A和C4B等的基因。
HLA-Ⅱ类基因中的每个亚区含两类基因A和B，分别编码α链和β链。HLA-Ⅱ抗原分子就是由二者结合而成的αβ异二聚体，主要表达于抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC），如B细胞和巨噬细胞表达。Ⅱ类分子的主要作用是与APC处理后的外源性抗原的多肽片段结合，形成稳定的MHC-抗原肽复合物并表面在APC细胞表面，被CD 4+ T细胞的TCRCD3识别，启动免疫应答。
HLA-DR区的A基因固定不变，B基因区共有9个基因位点，即DRB1-9、DRB1、3、4、5是功能性基因，DRB2和DRB6-9是假基因。其中HLA-DRB1基因是最具多态性的基因，其多态性主要表现在第2外显子处。截止2003年10月，DRB1位点369个等位基因的序列已经查清 ［1］ 。 2 HLA-DRB1基因与宫颈癌的相关性研究表明，人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌的主要致病因素之一，99%的宫颈癌组织中可查到HPV DNA ［2］ 。然而并不是所有的HPV感染都发展成宫颈癌，大多数感染可自然消退。HLA分子对抗原的加工和递呈，可能在清除病毒感染的过程中起着重要的作用。但是，由于HLA基因具有多态性，同样受到HPV感染的人其预后不同。近年来对HLA-DR基因的多态性与宫颈癌关系的问题研究较多，但目前还未完全达成共识。
2.1 单个的等位基因（allele） 自从Wank R等 ［3］ 在1991年首次报道了德国妇女DQ3抗原与宫颈鳞状细胞癌（squa-mous cell carcinoma，SCC）相关联以来（relative risk［RR］=7.1），各国学者做了大量的研究来寻找与宫颈癌相关的等位基因。其中报道最多的是DRB1*15和DRB1*13。
2.1.1 DRB1*15 很多实验证明，HLA-DRB1*15增加宫颈癌发生的危险性，是宫颈癌发生的易感基因。Sanjeevi CB等 ［4］ 对瑞典北部妇女宫颈上皮内瘤变（cervical intraep-ithelial neoplasia，CIN）与HLA关系的研究显示:DRB1*15增加CIN发生的危险性，尤其在血清HPV16抗体阳性的患者中。Beskow AH等 ［5］ 也对原位癌患者的HLA-DRB1和HPV16的相关性进行了研究，发现DRB1*1501与HPV16DNA阳性的原位癌的发生呈正相关。研究还发现，携带DRB1*1501的妇女易长期感染HPV，提示该等位基因对宫颈HPV的清除不起作用，这可能是导致癌症发生的原因之一。Ghaderi M等 ［6］ 的研究显示:携带DRB1*15基因的妇女中，患CC的相对危险度（RR）是3.73，说明DRB1*15是CC的危险因素。Krul EJ等 ［7］ 对荷兰172例CC和116例CIN患者进行HLA血清学分型，发现具有DR15抗原的人易患CC和CIN。
Gostout BS等 ［8］ 为了研究年龄因素是否影响CC的易感基因的类型，将患有CC的美国白人妇女分为62～80岁的实验组和<62岁的对照组，研究结果显示DRB1*1501的基因频率在实验组和对照组分别为33%和28%，而在正常人群中的频率为19.8%。这说明，DRB1*1501与CC的发生呈正相关，且与年龄无关。Maciag PC等 ［9］ 在巴西妇女中进行的随机对照研究中发现，DRB1*15，特别是DRB1*1503与CC正相关，对照组HPV阳性者与DRB1*1503亦呈正相关，说明DRB1*15是CC发生和HPV感染的易感基因。
另一方面，一些科学家也提出了相反的看法。Sastre-Garau X等 ［10］ 在对法国126名CC和165名健康妇女所做的对照研究中发现，DRB1*15的频率在CC患者中并不增加。Duggan-Keen MF等 ［11］ 通过对英国妇女的研究，也发现HLA-DRB1*1501与CC无相关性，尤其在HPV16DNA阳性的患者中。
2.1.2 DRB1*13 DRB1*13是大多数研究都比较认同的宫颈癌的保护基因。Apple RJ等 ［12］ 对西班牙妇女的研究显示:DRB1*13与SCC的发生负相关，而且这种联系存在于HPV16阳性的患者中，这说明DRB1*13对CC的发生有保护作用。Sastre-Garau X等 ［10］ 对法国白人妇女CC患者的研究发现，DRB1*1301/1302在HPV DNA阳性的CC患者中显著降低，但是在HPV DNA阴性的CC患者中却没有这种表现。Krul EJ等 ［7］ 也发现DR13与HPV阳性的CC负相关。这些研究均提示DRB1*13使HPV相关CC发生的风险降低。
Hildesheim A等 ［13］ 将711名美国妇女分为4组，即重度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）组，轻度鳞状上皮病变（low-grade squamous intraep-ithelial lesions，LSIL）组，HPV16感染但无上皮病变组，无HPV感染组。结果发现DRB1*13可减少HPV/LSIL和HSIL的危险性（RR=0.78和0.63）。Madeleine MM等 ［8］ 也证明DRB1*13与SCC负相关。Wang SS等 ［14］ 对10077名哥斯达黎加的妇女进行对照研究，他们将参加者分为5组:CC组，HSIL组，LSIL组，HPV阳性组，HPV阴性组。结果发现，DRB1*1301能降低CC/HSIL和LSIL/HPV（odds ratio［OR］=0.4和0.6）的危险性。Maciag PC等 ［9］ 的研究发现巴西妇女的DRB1*1302与CC负相关。Lin P等 ［15］ 对55名塞内加尔CC妇女的研究也证实了DRB1*13与CC负相关。 虽然很多研究证实了DRB1*13对CC的保护作用，但也有一些学者的研究提出了不同的观点。如Cuzick J等 ［16］ 发现，DRB1*1301对英国妇女CC的发生无保护作用。
2.2 单倍型（haplotype） 单倍型指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。以往的许多研究只单纯研究单个的等位基因与CC的相关性，但近来的研究证明不同等位基因的组合可产生复杂的复合效应。下面简单介绍一下已报道的单倍型。
2.2.1 DRB1*1501-DQB1*0602 很多科学家的研究发现DRB1*1501-DQB1*0602是CC发生的易感因素。Ma-ciag PC等 ［9］ 对巴西妇女所做的研究发现DRB1*1501-DQB1*0602与CC正相关，表明DRB1*1501-DQB1*0602能增加CC发生的危险性。Apple RJ等 ［12］ 对西班牙妇女的研究显示:DRB1*1501-DQB1*0602与SCC的发生正相关（OR=2.9），尤其在HPV16阳性的患者中（OR=4.8）。同样地，Guzick J等 ［16］ 对116例英国CC患者的研究发现，DRB1*1501-DQB1*0602与HPV16阳性CC正相关，与HPV16阴性CC无关，由此推断:特异的单倍型可能通过影响免疫系统对某种特异类型的HPV的反应，来影响CC的发生。而Madeleine MM等 ［8］ 对美国西北部白人妇女的研究却发现DRB1*1501-DQB1*0602能轻度增加HPV16阴性妇女患SCC的风险，与全部的SCC和HPV16阳性的SCC无关。因此，DRB1*1501-DQB1*0602与HPV和CC三者之间的关系还需进一步研究。
与上述观点相反的是，Hildesheim A等 ［13］ 的研究发现DRB1*1501-DQB1*0602与HPV16阳性的HSIL呈负相关。
2.2.2 DRB1*13-DQB1*06 DRB1*13-DQB1*06被发现能降低CC发生的风险。Sastre-Garau X等 ［10］ 对法国白人妇女的研究发现，DRB1*1301/02-DQB1*0603在HPV DNA阳性的CC患者中显著降低，但是在HPV DNA阴性的CC患者中却没有这种表现。Wang SS等 ［14］ 的研究显示:在哥斯达黎加妇女中，DRB1*1301-DQB1*0603能降低cancer/HSIL（OR=0.3）的危险性和LSIL/HPV阳性组（OR=0.6）的危险性。Madeleine MM等 ［8］ 的研究也发现DRB1*13-DQB1*06单倍型与SCC负相关（OR=0.6）。
由此可见，DQB1*06分别与DRB1*15和DRB1*13联合，显示出了对CC不同的作用，证明不同单倍型对CC的作用不同。
2.3 其它等位基因和单倍型
2.3.1 DRB1*01和DRB1*0101-DQB1*0501 Odunsi K等 ［17］ 在1996年对176名英国白人CIN患者进行的研究显示:DRB1*0101-DQB1*0501对CIN有弱保护作用，Odunsi K等 ［18］ 最近的一项研究是从基序（motif）的角度来分析HPV相关CC的发生。蛋白质分子中，几个具有二级结构的肽段在空间上相互接近，形成一个具有特殊功能的空间结构，被称为基序。一个基序具有特征性的氨基酸序列，它只能和与其结构匹配的分子结合。HLA-Ⅱ类抗原分子的基序，是由不同等位基因侧链的差异决定的。研究表明:HPV表面的抗原肽与DRB1*0101有很高的亲和力，从而引起机体更有效的免疫应答来清除HPV，这说明DRB1*0101是CC的保护基因。Maciag PC等 ［9］ 的研究也发现在巴西妇女中DRB1*0101与CC呈负相关。
2.3.2 DRB1*04和DRB1*11，DRB1*0401-DQB1*0301和DRB1*1101-DQB1*0301 Odunsi K等 ［17］ 对英国CIN妇女的研究显示:DRB1*04和DRB1*11与CIN的发生强相关，DRB1*0401-DQB1*0301和DRB1*1101-DQB1*0301单倍型与CIN亦明显相关。Cuzick J等 ［16］ 也发现在英国妇女中，DRB1*0401-DQB1*0301与CC正相关，在非HPV16感染的HPV阳性CC患者中这种相关性更明显。Krul EJ等 ［7］ 对荷兰妇女的研究发现DR11抗原与HPV阳性的CC和CIN患者呈正相关。Madeleine MM等 ［8］ 对美国西北部白人妇女所做的研究发现，DRB1*1101，DRB1*0401-DQB1*0301和DRB1*1101-DQB1*0301增加SCC发生的危险性。
2.3.3 DRB1*03，DRB1*14和DRB1*0301-DQB1*02 Sastre-Garau X等 ［10］ 对法国白人妇女的研究发现，DRB1*03和DRB1*14在40岁以下的CC患者中频率增加，而在40岁以上的患者中却没有这一现象。由此推断在年龄较大的CC患者中可能其它因素掩盖了该基因的频率。Krul EJ等 ［7］ 的实验也发现DR3抗原与HPV感染（非HPV16或18型感染）的CC和CIN正相关。与此结果相悖的是，Madeleine MM等 ［8］ 对美国西北部妇女的研究，发现DRB1*0301和DRB1*0301-DQB1*02单倍型降低了SCC发生的风险。
2.3.4 DRB1*05，DRB1*06，DRB1*02，HLA-DRB1*10 Wank R等 ［3］ 运用血清学分型方法研究HLA与SCC的关系，发现在SCC患者中，DR5抗原明显增高，提示DR5型者增加SCC发病的危险性增高。但是这种联系比DQ3抗原与SCC的联系弱，由此推断DR5与SCC的联系可能由于DR5和DQ3等位基因的连锁不平衡（linkage disequilibrium）造成的。研究还发现，DR6抗原显著降低，表明DR6降低SCC的风险性。Syrjanen K等 ［19］ 的研究也发现DR5在HSIL中的表达增加。Montoya L等 ［20］ 对142名西班牙SCC患者进行HLA血清学分型，结果显示DR2抗原与SCC正相关。Madeleine M等 ［8］ 在美国西北部白人妇女中的研究发现，DRB1*1001与SCC的发生呈正相关。
3 结论与思考
综上所述，HLA基因多态性与宫颈癌的相关性研究在不同种族、不同地区的人群中存在着很大差异，其原因可能是多方面的，如HLA在不同人群中分布的差异，HLA分型方法的选择，HPV易感类型的不同，环境、饮食、行为等因素对HLA的掩盖作用，样本数量及统计学方法的不同等。因此进行全球范围内的大规模、多中心的合作研究将有助于寻找和发现宫颈癌的易感基因和保护基因，从而为针对HPV感染的疫苗的开发和研制提供可循的依据，进而采取有效措施终止宫颈癌的发生。
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作者单位:1110003辽宁沈阳解放军第202医院妇产科 2110003辽宁省血液中心