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宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第2个最常见的恶性肿瘤，在世界不同国家或者同一国家的不同地区发病率及死亡率存在很大差别，在发展中国家妇女中其发病率居第一位，而在北美及欧洲妇女中其发病远低于乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌。
宫颈癌的病因和危险因素很复杂，是环境因素和遗传因素综合作用的结果，以往流行病学研究认为，宫颈癌主要与性生活紊乱、过早性生活、早年分娩、密产、多产、种族和地理环境等因素有关，近年的分子生物学研究结果显示HPV感染与宫颈癌的发生关系密切。由于一些地区及国家进行了有计划的定期防癌普查，实现了早发现、早诊断、早治疗，因而使宫颈癌的发病率及死亡率有所下降，然而近年一些国家宫颈癌的发病呈上升的趋势，发病年龄渐趋年轻化 ［1］ ，因此，人们把研究重点逐渐转移到遗传因素上。本文对白细胞介素-1（interleukin-1，IL）基因簇多态性与宫颈癌易感性之间的关系的研究做一综述。
1 IL-1，IL-1基因簇，IL-1基因簇基因多态性
1.1 IL-1 IL-1是一种生物学功能非常复杂的多肽生长因子，可由多种细胞合成和分泌，如:单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，这些细胞在摄取抗原抗体复合物后或在抗原提呈过程中均可产生IL-1。由于其功能的多样性，又被称为淋巴细胞活化因子、白细胞内源性递质、内源性热源质等，是参与免疫应答与炎症反应的重要调节剂，众多的生物学效应也使得其在免疫系统中成为一种起中心作用的细胞因子。
IL-1家族有3个成员:IL-1α、IL-1β和IL-1ra。人IL-1α和IL-1β单体由33kDa的前体和其裂解而成的17kDa的产物共同构成，分别包含有159和153个氨基酸残基，且由不同的基因编码，其氨基酸同源性只有不到26%，然而二者与IL-1受体的亲和力相同，与受体结合后可发挥相同的生物学作用。IL-1特异性抑制因子，称为IL-1受体拮抗物（interleukin l receptor antagonist，IL-1ra），又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1receptor antagonist protein，IRAP），是由152个氨基酸组成的蛋白质，也是IL-1家族唯一的天然拮抗剂。IL-1ra是一种自然产生的细胞因子，存在三种同工型:一种是分泌型IL-1ra（sIL-1ra），是单核细胞和巨噬细胞的主要产物;另两种是细胞内IL-1ra（icIL-1ra）:存在于角质形成细胞和其他上皮细胞胞浆内的IL-1ra称为i-cIL-1raⅠ型，存在于单核细胞内的称为icIL-1raⅡ型。IL-1ra基因克隆1990年获得成功，其结构与IL-1非常相似，也可以与不同细胞表面上的IL-1受体结合，能特异性地抑制T细胞表面IL-1受体与IL-1结合，是一种IL-1与IL-1受体相互结合的竞争性抑制物，从而阻断IL-1诱导的生物学效应。
1.2 IL-1基因簇 IL-1基因簇包含IL-IA、IL-IB和IL-IRN三个相关基因，定位于染色体2q13-q21带、人类主要组织相容性复合体内，全长430kb，分别编码炎症前期细胞因子IL-1α、IL-1β以及内源性受体的拮抗物IL-1ra。完整的人IL-1A和IL-1B分别为10.5kb和7.8kb，Nicklin等 ［2］ 通过脉冲凝胶电冰—探针杂交分析认为:人IL-1A和IL-1B均有7个外显子和6个内含子，第1外显子编码5非翻译区，第2、3、4外显子编码前体蛋白的酶解片段，第5、6、7外显子编码成熟IL-1α，第7外显子不编码3非翻译区，IL-1B的第5外显子还编码部分前体蛋白。IL-1RN基因的cDNA全长1.8kb，有编码177个氨基酸的阅读框架，成熟的IL-1RN有152个氨基酸，还有一个25个氨基酸的先导序列，其基因结构与IL-1A和IL-1B相似 ［3］ ，有6个外显子，其中第1、2外显子分别编码Ⅰ型和Ⅱ型细胞内IL-1ra（icIL-1ra），后4个编码5非翻译区、分泌型IL-1ra的信号肽、成熟IL-1ra和3非翻译区。
1.3 IL-1基因簇基因多态性 IL-1A在5端调控区域-889位存在着单碱基对多态性，有C-T碱基突变，产生Nco I识别位点，由此形成2个等位基因:1和2。在IL-1A基因内含子6的多态性区域含有46bp的数目可变的串联重复（variable number of tandem repeat，VNTR） ［4］ ，在健康人中出现的重复次数有5～18次不等，根据频率顺序将其命名为等位基因A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7，代表46bp碱基序列的不同重复数，其大小依次为800bp（重复9次）、1200bp（重复18次）、760bp（重复8次）、940bp（重复12次）、620bp（重复5次）、1080bp（重复15次）、660bp（重复6次）。据Todd等 ［5］ 报道，在+4845处IL-1α的内含子5中，存在AC二核苷酸重复的微卫星多态性。
IL-1B三个位点多态性已有报道，都是碱基C-T替换，分别位于转录起始端的-511bp、-31bp、+3954bp位点。据Majeed GS等 ［6］ 报道，在IL-1β+5887处存在有C-T的多态。IL-1B的编码区域还包含一个由Taq I限制性内切酶构成的多态，由此形成2个等位基因:1和2。与IL-1B的1/1基因型相比，2/2基因型可使IL-1β的产量提高到4倍。
经PCR和DNA测序分析，IL-1RN编码区内含子2中也存在一个VNTR，其重复序列长86bp，使IL-1RN产生多态性。在人类可有5种不同的重复组合等位基因，即2个重复体（IL-RN * 2）、3个重复体（IL-RN * 4）、4个重复体（IL-RN * 1）、5个重复体（IL-RN * 3）和6个重复体（IL-RN * 5）。在IL-1RN这段重复序列中含有三个蛋白结合位点，这种结构特点提示该基因多态性有可能会对其编码的蛋白质产物有所影响。同时，在IL-1RN第2外显子的+8006位点处存在C-T多态性，以上两种多态性可能在IL-1ra的表达中起作用，并且进一步影响到IL-1相关疾病的发生、发展和转归 ［7～9］ 。
2 IL-1基因簇基因多态性与宫颈癌易感性的关系
由于IL-1家族具有多种生物学活性，积极参与机体的免疫应答和炎症反应，尤其IL-1基因多态性能引起基因转录水平的变化，直接影响了IL-1的产生与表达，随着分子生物学的发展，IL-1家族多态性在自身免疫性疾病、感染性疾病及恶性肿瘤中的作用正日益受到重视。
McDowell TL等 ［10］ 的研究表明，IL-1A的等位基因2与青少年型风湿性关节炎相关;Jouvenne等 ［11］ 研究发现，IL-A * 2等位基因在破坏性类风湿关节炎（RA）中的发生率明显高于正常人，这提示该基因多态性与免疫反应有关，IL-A * 2可看作是某些免疫性疾病的易感基因。Machado等 ［12］ 在对葡萄牙人的对照研究中发现，IL-1B-511T/-31T及IL-RN * 2个体患胃癌的危险性增加。另外，携带有IL-1A等位基因2和IL-1B等位基因2的个体患牙周炎的危险性增高，更进一步提示，此遗传多态性可调节炎症反应过程。美国Blackemore等 ［13］ 通过对白种人的研究发现，狼疮性肾炎患者IL-RN * 2等位基因频率明显增高，说明IL-RN * 2与狼疮性肾炎关系密切。更有Cork等 ［14］ 发现IL-1RN内含子2多态性与某些免疫性、炎症性疾病如银屑病、系统性红斑狼疮等有关，表现为A2的等位基因频率增高，而且与疾病的严重程度相关。以上所有的研究结果均说明，IL-1家族多态性可能在全身各种疾病的发生、发展中都起到一定的作用，也可能与宫颈癌患者的遗传易感性有关。
Majeed GS等 ［6］ 认为在宫颈损伤中随损伤程度的增加IL-1β的表达是逐渐升高的，而导致其升高的原因是IL-1β中等位基因C-T出现的频率不同，为了测定这种不同的等位基因频率，并由此确定不同的基因型和宫颈损伤之间是否存在相关性，研究者从不同程度宫颈损伤的患者中取147份DNA样本，另取100份年龄等各个方面均匹配的健康人捐献的骨髓样，用PCR-Taq I限制性酶消化分析，发现在IL-1β+5887处有C-T的突变，这个结论后来被杂合子诱导发生器证明是正确的。使用Pearson chi2检验，结果表明:在轻度鳞状上皮内瘤变（low-grade squamous in-traepithelial lesion，LSIL）（n=80）的患者，其等位基因T出现的频率增高，这是和IL-1β的高分泌量明显相关的基因型，与正常对照组相比差异具有显著性（P=0.000012）。同时，在研究中还发现也有的患者为重度鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）（n=28，P=0.039）。据此首次报道了在表达高分泌量的IL-1β的基因型（也就是IL-1β+5887CT或者TT型）与LSIL之间存在重要相关性，而与HSIL之间的相关性则要小一些。这种因为宫颈损伤的程度不同而使得IL-1β分泌量产生差异的内在原因大概是在发病机制中免疫方面的因素发挥了重要作用。Belokrinitskaia TE等 ［15］ 认为与正常人相比较，宫颈癌患者血清中IL-1α、IL-1β水平显著升高。根据Majeed GS及Belokrinitskaia TE等的研究结果，可以推测，IL-1β+5887CT或者TT型在宫颈癌患者中也有可能有作用。Sehouli J等 ［16］ 通过研究证明了在人IL-1RN编码区的内含子2处存在多态性，并且影响血清IL-1ra的表达，宫颈癌患者IL -1β的水平在基因型为IL-RN * 2的含量也是增高的。其结果提示:IL-1基因簇的基因多态性与宫颈癌的发病关系密切，携带等位基因2的杂合子（IL/RN1/2）可增加宫颈癌发生的危险性。MusteaA等 ［17］ 在113名宫颈癌患者和107名良性肿瘤患者之间进行的前瞻性研究，进一步证实IL-1RN等位基因2处杂合子的基因频率具有统计学意义（24.8%vs13.1%，P=0.04），而等位基因1/3以及2的纯合子则无差别。IL-1RN1/2的多态性和其他的等位基因型在肿瘤级别、分期等方面差异均无显著性，由此得出结论:IL-1RN等位基因2的多态性在宫颈癌的易感性方面发挥决定性作用。
IL-1A基因多态性与宫颈癌的易感性之间的关系至今尚未有报道。
由于DNA的多态存在种族差异，不同地区人群中存在不同情况，尽管宫颈癌在世界范围内发病，但是不同国家甚至同一国家的不同地区其发病率及死亡率之间存在重大差别，目前这方面的大样本的统计数据较少见。Tseng等 ［18］ 选择了正常的中国台湾人与北美高加索人进行了IL-1B和IL-1RN基因多态性的比较研究，结果表明台湾人携带IL-1B-511T/+3594C基因型的频率显著高于高加索人，其比例为52%:33%，（P<0.001）。而国内徐朴等 ［19］ 对中国湖北地区汉族健康人群IL-1RN第2内含子中VNTR的分布进行了检测和分析，结果发现与外国相比差异存在显著性，中国湖北地区人群的1/1基因型和1型等位基因频率明显高于美、德等国家而低于日本人群，1/2基因型及2型等位基因明显低于美、德等国家而高于日本人群;与国内江苏和重庆地区人群相比差异却无显著性，表明IL-1RN第2内含子中VNTR多态性存在明显的种族间差异，该差异可能是某些疾病在不同种族之间发病率和临床表现不尽相同的原因之一。尽管宫颈癌与这些结果相比，存在性别上的差异，并由此产生统计上的频率偏移，但是它们仍具有很大的借鉴意义。
3 结语
宫颈癌的发病被认为是内、外因素综合作用的结果，机体自身癌症的易感性在宫颈癌的发生中起到重要作用。伴随着现代分子生物学理论和实验水平的飞速发展，IL-1基因簇基因多态性与宫颈癌易感性的关系是研究宫颈癌易感因素的一个崭新方向。IL-1基因的哪些多态位点与宫颈癌易感有关?是怎样介导宫颈癌的发生?在宫颈癌的发展和转归中的作用又如何?不同种族人群之间是否存在差别以及存在何种差别?等等，这些仍需要不断地深入研究，而且IL-1A基因多态性与宫颈癌易感的关系目前未见明确报道，然而IL-1B、IL-1RN和IL-1A密切相关，IL-1B、IL-1RN与宫颈癌的易感性有关，因此我们可以推断IL-1A基因多态性与宫颈癌易感性之间大概也会存在某种相关性。即使IL-1基因族的基因多态性对宫颈癌的发生不能起主导作用，但是作为遗传标记，或许可以作为判断疾病严重程度、转归以及手术或放化疗预后的指标，更可用于宫颈癌易患个体的筛查和宫颈癌的预防。
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作者单位:1110003辽宁沈阳解放军第202医院妇产科 2110003辽宁沈阳中国刑警学院法医系法医教研室