Literature
首页合作平台在线期刊中华医药杂志2005年第5卷第2期综述与讲座

肝门部胆管癌的临床诊治进展

来源:INTERNET
摘要:肝门部胆管癌是胆管肿瘤中最常见的一组疑难病例,约占全部肝外胆管癌的58%~75%[1]。本文复习国内外就肝门部胆管癌近年来的临床诊治研究进展文献,做如下综述。1肝门部胆管癌的定义及临床分型肝门部胆管癌又称高位胆管癌或近端胆管癌,是指胆总管起始部以上,左、右肝管及其汇合部和肝总管的肝外胆管癌。1965年美......

点击显示 收起

  肝门部胆管癌是胆管肿瘤中最常见的一组疑难病例,约占全部肝外胆管癌的58%~75% [1] 。治疗困难,预后较差,是目前胆道外科面临的一个难题。本文复习国内外就肝门部胆管癌近年来的临床诊治研究进展文献,做如下综述。

     1 肝门部胆管癌的定义及临床分型

     肝门部胆管癌又称高位胆管癌或近端胆管癌,是指胆总管起始部以上,左、右肝管及其汇合部和肝总管的肝外胆管癌。因其主要位于左右肝管汇合部,故也称其为肝管汇合部癌或肝管分叉部癌。1965年美国的Klatskin教授最先描述了本病的临床病理学特征,因此也称Klatskintumor [2] 。临床多采用法国Bismuth-Corlette分型将肝门部胆管癌分为4型。国内黄志强建议分型与之稍有不同 [3] :Ⅰ型:肿瘤位于肝总管,胆管分叉部及一级肝管分支以下。Ⅱ型:肿瘤自肝总管侵犯单侧一级肝管分支,并同侧二级分支阻塞(Ⅱa型侵犯右侧一级分支;Ⅱb型侵犯左侧一级分支)。Ⅲ型:肿瘤自肝总管同时侵犯双侧一、二级肝管以上。Ⅳ型:肿瘤自一侧肝内胆管侵犯胆管分叉部及肝总管(Ⅳa型源于右侧肝内胆管;Ⅳb型源于左侧肝内胆管)。根据国际抗癌协会(UICC)提出的TNM分期标准,可把胆管癌分为0~Ⅳ期:0期:原位癌,无淋巴结及远位转移。Ⅰ期:肿瘤侵及黏膜或肌层,无淋巴结及远位转移。Ⅱ期:肿瘤侵及肌层周围结缔组织,无淋巴结及远位转移。Ⅲ期:肿瘤侵及黏膜或肌层周围结缔组织,有淋巴结转移。Ⅳa期:肿瘤侵及邻近组织,有或无淋巴结转移,无远位转移。Ⅳb期:无论肿瘤大小,有无淋巴结转移,有远位转移 [2] 。以往认为肝门部胆管癌是以高分化腺癌为主,体积小且生长缓慢,肿瘤的预后与分化程度关系不大。但目前认为肝门部胆管癌中以低分化腺癌及粘液腺癌所占的比例明显升高 [3] 。肝门部胆管癌的转移途径有局部浸润、血管侵犯、淋巴转移、神经侵犯和腹膜腔种植5种形式,而浸润转移的发生与胆管癌细胞的分化程度密切相关。其中神经侵犯和向周围纤维组织侵犯认为是胆管癌转移的重要特点,也是难以根治和高复发率的首要原因 [4] 。国内研究也显示低分化腺癌发生肝转移和周围淋巴结、神经及血管浸润转移率明显高于高分化腺癌。因此,肝门部胆管癌的病理类型与预后明显相关 [1] 。

    2 肝门部胆管癌的临床诊断

    高位胆管癌早期缺乏典型症状,正确的诊断须结合影像学和免疫生化检查。高位胆管癌的诊断包括定性诊断和定位诊断两方面的要求。

    2.1 定性诊断

    2.1.1 胆管癌相关抗原检测 胆管癌相关抗原(cholangio-carnoma-relatedantigen,CCRA)是近年来从人胆管癌组织中发现的一种新的抗原物质,胆管癌时血清CCRA浓度明显升高,但在其它消化道肿瘤阳性率却很低。胆道上皮细胞在非肿瘤情况下不产生CCRA,提示CCRA是鉴别胆道良、恶性病变有价值的肿瘤相关抗原 [5] 。

    2.1.2 ras基因 胆管癌K-ras基因第12位密码子点突变是目前国内外研究的热点。国内外研究发现胆管癌患者K-ras基因12位点突变,其中国内一组研究发现肝门部胆管癌突变率为21.4%,中段胆管癌未见突变,下端胆管癌突变率为37.5%。根据以上研究结果,预测ras基因的检测将为胆管癌早期诊断提供一个有力的依据 [5] 。

    2.1.3 肿瘤细胞DNA含量的流式细胞仪分析 DNA含量异常是恶性肿瘤的共同特征,利用流式细胞仪(FCM)定量测定肿瘤细胞DNA的相对含量,为肿瘤的诊断提供了一种新途径。国内对胆管癌DNA倍体进行分析研究,DNA二倍体平均生存期明显高于异倍体。所以DNA分析也是判断预后的一个重要指标 [5] 。

    2.1.4 胆汁中脱落细胞检查 通过PTC或ERCP收集胆汁进行脱落细胞检查,诊断的特异性很高,但因细胞在胆汁中溶解或肿瘤被结缔组织包裹而敏感性低。为提高诊断敏感性,可使用扩张器扩张胆管狭窄处后再收集胆汁。

    2.1.5 经PTC或ERCP刷洗细胞学检查或取组织活检 行PTC或ERCP检查发现有胆管癌征象时,可用细胞刷反复刷取病变处,或直接在ERCP时钳取组织活检,获取标本后进行病理学检查 [5] 。这两种方法特异性较高。对病变处重复刷取、取出标本后用生理盐水冲洗管鞘,冲洗液一同送检可提高诊断敏感性。钳取活检成功率可达95%,诊断阳性率也明显高于刷洗细胞学检查。

    2.2 定位诊断 影像学检查(B超、计算机彩超、CT、MRI、ERCP、动脉造影)是肝门部胆管癌定位诊断的主要手段。其中B超以无创伤、可重复、简单、经济而成为首选方法。准确率高达89%。CT的诊断价值在于了解肝内及腹腔有无转移,显示肝内胆管扩张。但多数无法显示胆管肿物。螺旋CT和MRCP可进行胆道多方位三维立体成像,可清晰、准确地显示胆管癌的范围、程度及梗阻上下端胆道的情况,对肝门部胆管癌有较高的诊断价值。PTC和ERCP虽然对病灶定位、胆道梗阻原因分析提供清晰而且明确的影像数据,但各有局限。PTC仅能显示梗阻上端胆管形态和肿瘤梗阻部位且因肝门部胆管癌左、右肝管多不相通,为显示肝内胆管全貌需多处穿刺造影。ERCP仅能显示肿瘤下端,可见狭窄段,可钳取活检,但胆管癌常为黏膜下浸润,活检阳性率不高。且均是有创性、有一定并发症出现的检查。数字减影血管造影(DSA)可显示肝门部入肝血管与肿瘤的关系及受肿瘤侵犯的情况 [5] 。

     3 肝门部胆管癌的外科治疗方法

     对肝门部胆管癌的外科治疗方向,当前仍然是如何安全地扩大手术切除范围 [6] 。目前国内手术切除率可达14.2%~66%,手术疗效接近国外先进水平 [3] 。胆管癌的根治性切除是指切除的胆管断端在病理检查时无癌残留,无肝内转移,无淋巴结转移。切除范围包括肝外胆道、肝十二指肠韧带内的淋巴、脂肪、神经组织,肝十二指肠韧带内管道“骨骼化”。必要时可合并一侧的肝叶切除 [2] 。根据手术切缘有无癌细胞将手术方式分为:R0切除:切缘无癌细胞;R1切除:切缘肉眼未见癌组织,但镜下可见癌细胞;R2切除:切缘肉眼可见癌组织 [2] 。肝门部胆管癌因其特殊的解剖学位置及早期发生淋巴和神经途径的转移,并侵犯周围血管及邻近肝组织使多数病例无法切除,或在切除后存在肉眼或镜下癌组织残留,根治性手术有困难,甚至联合肝脏切除也难以达到根治目的。而且有时手术似乎已达根治性,但绝大多数术后易复发 [1] 。肝门部胆管癌Bismuth-Corlette分型,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型胆管癌的切除率分别为100%、100%、47%和15.8% [7] 。无残留癌组织、无淋巴结转移是切除手术后长期生存的主要因素。虽然扩大切除范围、合并肝叶切除可显著提高手术切除率,但由于癌肿造成的不同程度的梗阻性黄疸,在高度黄疸的情况下,肝切除的范围扩大,手术危险性相应增加。对此,手术前可引流肝内胆管使血清胆红素水平下降至接近正常,在日本实施较普遍。但个别也有认为只对实施广泛切除者有好处,而且存在有延长治疗时间、增加感染机会及存在导管并发症的弊端 [8] 。而国内一般不做术前减黄,除非患者情况衰弱并血清胆红素>400μmol/L不宜早期手术 [1,9] 。国外有在术前行病侧肝门静脉分支栓塞术以期病侧肝萎缩而健侧肝脏代偿性增大以增加手术安全性 [10,11] 。国内尚未见相同报道。国内的对策重点是在减少肝切除量 [9] 。根据Bismuth-cor-leet分型,国际上公认的推荐手术方式为:Ⅰ型:肿瘤局部切除;Ⅱ型:肿瘤局部切除加Ⅰ段(尾状叶)切除;Ⅲ型:肿瘤局部切除附加Ⅰ段(尾状叶)切除和肝右叶(Ⅲa型)或肝左叶(Ⅲb型)切除;Ⅳ型:全肝切除加原位肝移植 [12] 。根治性切除能否完成取决于胆管癌自身类型、浸润范围及手术医师的经验和技能。术中胆道断端应距肿瘤1cm以上,常规进行冰冻病理检查,如病理证实断端有癌残留,可能的情况下再切除部分胆道,可提高根治性切除率。如断端有癌细胞或术中已发现有肿瘤遗留只能是姑息性切除 [6] 。研究表明,R0切除组术后生存率明显高于R1、R2切除组;而R1切除组生存率及中位生存期均明显高于胆道引流组 [10~13] 。国外也有报道认为:只为单纯获得胆汁的充分引流,局部切除好于广泛的肝切除,并且认为肝门部胆管癌应放弃血管切除。因广泛切除所得到的好处已被同时出现的高并发症和高手术死亡率所抵消 [14] 。

    德国 [15] 报道实施肝移植可使肝门部胆管癌肿瘤切除率明显提高、生存期明显延长,并发症发生率也低于单纯切除组。说明肝门部胆管癌可作为肝移植的适应证。报道认为:已确诊为TNM(CICC)Ⅱ期,开腹探查证实无法切除者;拟行R0切除但因肿瘤中心性浸润,只能做到R1、R2切除者;切除后肝内局部复发者,肝移植仍然是一个有效的治疗措施。

    国外为进一步提高根治性切除率,提出了“簇移植”的观点,即腹部多脏器联合移植。但因术后并发症多、病死率高限制了临床进一步发展。国外也有采用联合超根治切除(即肝移植附加部分胰十二指肠切除及扩大淋巴廓清),无 瘤存活率得到提高,并未增加围手术期并发症及死亡率,术式值得参考 [15,16] 。

    若无法行扩大根治性切除术时,可选择姑息性术式,目的为解除胆道梗阻和尽可能长的维持引流的有效性并以期减轻肝功能损害,延长生存时间。术式应尽量简单,避免在肿瘤部位行胆肠吻合术。各种胆道内支撑管如T型管、U型管和直管等,可视近端胆管的条件选用或联合使用 [17] 。内引流术包括胆肠吻合术、搭桥式内引流术、经胆管置入内支架引流术等。若无内引流手术条件,可在直视下找到梗阻近端胆管,切开放置引流管引出体外。如肝外无法找到可利用的胆管时可用套管针直视下穿刺肝内胆管,完成引流。病变晚期,患者一般情况差,肿瘤难以切除或难以耐受手术者,可行经皮肝穿刺外引流术(PTCD)以减轻黄疸、改善肝功能。但单独实施不能改善预后 [18] 。 4 肝门部胆管癌的其它治疗方法国内报道术中将活性炭1mg+丝裂霉素1mg和聚乙烯吡咯烷酮4mg+生理盐水1ml,注入肿瘤周围,使活性炭可选择性流入淋巴、血管并释放丝裂霉素等杀死癌细胞 [2] 。因全身化疗对高位胆管癌是否有明确的效果尚不肯定,而且全身化疗对患者一般情况影响很大,实际临床上使用不多。但有报道用胆道镜经引流管瘘道瘤体注射无水酒精和顺铂混合液,能起到硬化和化疗双重作用 [19] 。也有用生理盐水20ml+丝裂霉素(MMC)10mg经引流管注入,夹管2h,每周1~2次,经引流管化疗。近期疗效与外科姑息疗法相仿,远期疗效优于单纯引流组 [18] 。

    肝动脉化疗栓塞(TACE)对合并肝内转移或不能手术切除的患者,在引流胆汁的基础上,可在一定程度上控制肿瘤的发展。有效率约为20% [18] 。灌注的化疗药物多为5-FU和gemciabine(健择)。5-FU也常与cisplatin和leucov-orin(甲酰四氢叶酸钙)联用,效果优于单用 [18] 。

    放疗治疗高位胆管癌可用于术前、术中和术后。可在术野直接照射肿瘤局部,也可经人工通道将放射源置入胆管腔内病变处。常采用铱129( 129 Ir)进行局部放疗,能使局部癌性狭窄得到较长期的改善,明显延长生存时间 [18] 。钴60( 60 Co)常作为照射源进行体外放疗,每周1~2次,总剂量为3500~4000Gy。国外报道 [20] 利用分子生物学的方法构建一种毒素基因/前体复合物,使5-FU的前体5-氟胞嘧啶在细胞内转化为5-FU,以增强5-FU的细胞内毒性作用,达到大量杀伤胆管癌细胞的作用。同时利用5-FU的放射增敏作用,继以钴60放疗,效果显著。

     参考文献

     1 黄志强,周宁新,黄晓强.肝门部胆管癌的外科治疗.消化外科,    2003,2(4):229-238.

    2 刘永峰.肝门部胆管癌的治疗现状.中国实用外科杂志,2000,20(1):28-31.

    3 周宁新,黄志强,冯玉泉,等.肝门部胆管癌103例外科治疗远期疗效的评析.中华外科杂志,1997,35:649-663.

    4 陈汝福,邹生泉.肝门部胆管癌基础与临床研究现状.肝胆外科杂志,2000,8(11):317-320.

    5 林木生.肝门部胆管癌诊治进展.实用肿瘤杂志,2000,15(3):    152-154.

    6 黄志强.新世纪的胆道外科.临床外科杂志,2004,12(1):12-14.

    7 Ogura Y,Kawarada Y.Surgical strategies for carcinoma confluence.Br J Surg,1998,85(1):20-24.

    8 Burke EC,Jamagin WR,Hochwaid SN,et al.Hilar cholangiocarcinoma:patterns of spread,the importance of hepatic resection for curative opera-tion,and a presurgical clinical staging system.Ann Surg,1998,228:385-394.

    9 黄志强.肝门部胆管癌的外科治疗与发展.中国普外基础与临床杂志,2003,10(5):425-429.

    10 Makuuchi M,Yamasaki S,Hasegawa H,et al.Properative portal em-bolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma:a prelim inary report.Surgery,1990,107:521-527.

    11 Vogl TJ,Balzer JO,Dette K,et al.Initally unresectable hilarcholangio-carcinoma:hepatic regeneration after transarterial embolization(See comments).Radiology,1998,208(1):217.

    12 Bismath H,Nakache R,Diamond T.Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma.Ann Surg,1992,215(1):31-34.

    13 孙占琪.肝门部胆管癌的诊断和治疗.第九届全国普外学术会议资料汇编,无锡,2002,143.

    14 Gerhards MF,vanGulikTM,Th,de W it L,et al.Evaluation of morbid-ity and mortality after resection for hilar holangiocarcinoma-a single center experience.Surgery,2000,127:395-404.

    15 Anthuber M,Schauer R,Jauch KW,et al.Experiences with liver trans-plantation and liver transplationcombined with whipple’s operation in llatskintumor lanngenbecks.Arch Chir Suppl Kongressbd,1996,113: 413.

    16 Cherqui D,Alon,Piedbois P,et al.Combined liver transplantation and panceratoduodenectomy for irresectable hilar bile duct carcinoma.Br J Surg,1995,82:397.

    17 周宁新.肝门部胆管癌的术式选择.中国普外基础与临床杂志,1998,5(2):118-119.

    18 刘鹏飞,杨甲梅.肝门部胆管癌与胆道介入治疗.肝胆外科杂志,2003,11(5):325-327.

    19 付文安,王丽敏,张凯杰,等.ENBD加抗肿瘤药物灌注对晚期胆管癌的疗效观察.中国内镜杂志,2001,7(4):48-49.

    20 Lee C,Pederson,Donald J,et al.Molecular chemotherapy combined with radiation therapy enhance killing of cholangiocarcinoma cells in vitro and in vivo.Cancer Res,1997,57:4325.
    
     作者单位:1730050甘肃省兰州市第一人民医院  

     2100730中国医科院协和医科大学北京协和医院 

作者: 刘务华 (综述) 何晓东 (审校) 2005-7-8
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具