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脂质体（liposome）是由磷脂和胆固醇等成分组成的，其结构类似生物膜，同时具有亲水性和疏水性，又称为兼性小体。既可包封水溶性药物，也可包封脂溶性药物，是一种良好的药物载体。现将近年来对其作为血栓性疾病药物载体的研究做如下综述。
1 脂质体1965年，英国Bangham等 ［1］ 将磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。这种内部为水相的闭合囊泡即为脂质体，从此开创了脂质体研究先河。70年代初期，Gregoriadis首先用脂质体作为β- 半乳糖苷酶载体治疗糖原累积病后，人们开始应用脂质体作为药物载体［2］ 。以脂质体为载体的药物具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性等诸多优点，自问世以来，一直是医药工作者的研究热点。通过改变脂质体大小和电荷，可以控制药物在组织内的分布。改变用药局部pH值或温度能促使脂质体释放。
溶栓治疗是血栓性疾病最确定的治疗方式，但目前常用溶栓剂（尿激酶、链激酶和组织纤溶酶原激活物）不仅价格昂贵而且体内半衰期短，缺乏靶向性，不能选择性作用于病变部位。因此，开展靶向溶栓十分必要。Sim等 ［3］ 通过实验证明:前列腺E1脂质体（lipo-PGE1）可以明显抑制ADP诱导的血栓形成以及随后的微循环血管损伤，较普通的前列腺素E1（PGE1）制剂作用明显增强，再灌流时间lipo-PGE1组是PGE1组的1/4;同时血栓形成后使用lipo-PGE1比血栓形成前使用其溶栓效果更为明显。这些结果表明脂质体可以有效的将药物导向血栓。同样Kent等 ［4］ 发现用脂质体包裹的链激酶在大鼠颈动脉血栓模型上溶栓效果比游离链激酶强。脂质体包裹的链激酶组的血栓重量减轻是游离链激酶组的5.2倍，在灌流时间减少3倍。说明脂质体有一定的血栓靶向性。
以脂质体作为载体虽可以靶向血栓，但缺乏特异性，效果难以显著提高。因此需特异性靶向脂质体，即配体脂质体。
2 配体脂质体
脂质体本身无特异靶向性，在脂质双层膜中掺入对特异细胞具有选择性和亲和性的配体，利用细胞对配体的识别以得到专一性作用于靶细胞的靶向脂质体 ［2］ 即配体脂质体。如用单克隆抗体修饰脂质体，可使药物靶向病变部位。
特异性靶向分子修饰脂质体应满足以下要求 ［2］ :（1）结合后特殊蛋白质或其他靶向分子性质不变;（2）与脂质体表面结合的靶向分子数量足以达到导向作用;（3）结合后脂质体应保持完整;（4）结合方法简单而产率高。
增强溶栓剂的特异靶向性是减少药物用量、延长药物在体内作用时间的关键措施。目前，国外研究主要以抗血小板抗体和纤溶酶原为导向，制成配体脂质体。Heeremans等 ［5］ 在体外研究中发现，在纤维蛋白结合部位，纤溶酶原脂质体比游离纤溶酶原结合力强100倍。提示，脂质体连接纤溶酶原可能适合于体内导向纤维素性血栓。Heeremans等 ［6］ 在另一研究中发现，脂质体与纤溶酶原共价结合后在纤维素性血栓和全血栓上的聚集均高于游离纤溶酶原。与游离纤溶酶原相反，纤溶酶原脂质体一旦和纤维蛋白结合后，不能被缓冲液洗脱。Unger等 ［7］ 合成线性六肽（赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-氨基乙酸-天门冬氨酸-颉氨酸）并与脂质体连接制成靶向脂质体。结果显示靶向脂质体囊泡可连接于血凝块而非靶向性脂质体则不能连接。国内凌世长等 ［8］ 用精-甘-天-丝氨酸四肽（RGDS）为导向弹头修饰尿激酶脂质体，制备出第一代血栓靶向脂质体。RGDS肽是血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体的拮抗剂，具有对血栓部位活化血小板的趋向性，能与血小板Fg片段特异性结合，可作为血栓靶向制剂的导向弹头。张灵芝等 ［9］ 用RGDS肽作为归巢装置掺入脂质体，在FeCl 3 包裹大鼠颈总动脉形成血小板血栓模型上发现，RGDS肽修饰的14C-脂质体较单纯14C-脂质体在血栓和血栓段血管壁的量分别高17.6和17.5倍，肝脏中明显减少，呈现理想的靶向分布。证明了RGDS肽作为导向血栓的归巢装置的可行性。凌世长，张灵芝等 ［10］ 用RGDS修饰尿激酶脂质体在颈总动脉血栓模型上进一步论证了脂质体作为心脑血管药物载体的可行性。结果显示RGDS修饰的尿激酶脂质体，其尿激酶用量仅为单纯大剂量尿激酶组的1/10，具有显著溶栓效应。王红霞等 ［11］ 用精-甘-天-丝氨酸四肽（RGDS）作为溶栓的归巢装置，连接到尿激酶脂质体上，在兔腹主动脉血栓模型上观察溶栓效果。结果提示以RGDS为归巢装置的尿激酶脂质体比尿激酶脂质体效果要好。大剂量尿激酶组（15.6万IU）和以RGDS为归巢装置的尿激酶脂质体组（5.2万IU尿激酶）血栓部分溶开。提示以RGDS为归巢装置，可减少溶栓药物的用量。
3 立体稳定脂质体
传统脂质体容易吸附血浆蛋白，在网状内皮系统（RES）丰富的肝、脾等器官被快速清除。而立体稳定脂质体使载药脂质体在体内循环中驻留更长时间。这种脂质体表面由亲水聚合物修饰，此聚合物形成一种立体屏障，使脂 质体在内外环境中稳定 ［12］ 。这种脂质体因为不易被网状内皮系统所发现和捕获，又称为隐形脂质体（stealth lipo-some）。因为比传统脂质体的循环时间更长，又称长循环脂质体（long-circulation liposome）。
Torchilin等 ［13］ 认为，制备长循环脂质体的聚合材料分子要有一个亲油端固定在脂质体表面，还要有一个亲水端向水相伸展以保护脂质体不与生物分子发生作用，而且亲水端分子链一定要有柔顺性。最佳长循环脂质体应使用低浓度的短链或中长链聚乙二醇（PEG）修饰磷脂，磷脂端的碳原子数应小于16，且碳链应是饱和的 ［14］ 。神经节苷酯（GM1）可被掺入膜材料制备长循环脂质体，但价格昂贵，提取困难，所以改用聚乙二醇单甲醚磷脂酰乙醇胺衍生物（PEG-PE）为长循环脂质体材料。
长循环脂质体循环时间延长，使得脂质体的主动靶向功能得以实现。把一些配体或受体与长循环脂质体表面亲水聚合物的远端相连接，可使长循环脂质体选择性作用于靶细胞。同时起到长循环和寻靶作用。这些受体和配体包括:抗体、生长因子、激素和毒素等。其中具有代表性的是连接有单克隆抗体的免疫脂质体。该脂质体一般制备方法是先合成带末端羧基的磷脂酰乙醇胺（PE）的聚乙二醇衍生物（DPPE-PEG3000-COOH）并将其掺入脂质体中制成长循环脂质体，在通过羧基酯化，将单克隆抗体共价连接到脂质体表面制成。
王向涛等 ［15］ 合成靶向于血栓的特异性配体H-Arg-Gly-Asp-Se-OH（RGDS）和DSPE-PEG3500偶联后插入到脂质体双层膜中得到血栓靶向尿激酶脂质体，并在大鼠颈总动脉血栓模型上考察了此脂质体的体内溶栓效果。结果显示，游离尿激酶组血栓重量几乎无改变;尿激酶脂质体组血栓重量稍有减轻但差异无显著性;血栓靶向尿激酶脂质体组血栓重量明显减轻，用药剂量降低到1/5;说明血栓靶向尿激酶脂质体具有明显的靶向溶栓效果。
4 结束语
脂质体作为药物载体具有独特的优势，而且随着配体脂质体以及长循环脂质体的发展，可延长脂质体在血液中的循环时间，将药物特异性靶向血栓，减少药物副作用。以脂质体作为载体的血栓靶向制剂，为血栓治疗开辟了新的途径。但目前的研究多还处在实验阶段，还没有进入临床试验阶段和投入实际生产中。不过，随着研究的进一步深入和其他学科的发展，脂质体作为血栓药物载体也将有大的发展。
参考文献
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11 王红霞，杨慧，郝刚，等.脂质体作为溶栓药物载体靶向抗血栓的实验研究.首都医科大学学报，2004，25（3）:290-293.
12 Torchilin V P.Polymer-coated long-circulating microparticulate
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14 王真.脂质体的研究新进展.中国药房，2001，12（12）:754-755.15 王向涛，李沙，张小滨，等.血栓靶向尿激酶脂质体的制备及体内溶栓效果.药学学报，2003，38（3）:231-235.
作者单位:100054首都医科大学基础医学院病理解剖学教研室