点击显示 收起
急性感染性腹泻治疗主要包括补液和快速补充营养。既往认为同时给予肠道正常菌群治疗急性腹泻以期缩短病程，减轻症状。但近年来从活菌制剂的药动学，药效学和随机应用安慰剂对照的临床试验研究来看，用活菌制剂进行额外的干预治疗是不必要的，因此对活菌制剂在感染性腹泻的应用价值提出了质疑，并提出益生元的概念，且认为活菌制剂与益生元制成合剂可以是其发展方向。本文就此做如下综述。
1 活菌制剂的药效学
1.1 活菌制剂在人体内的作用机制
1.1.1 通过生物拮抗起作用 生物拮抗是结肠内正常菌群通过不同菌株间复杂的相互作用完成防御病原体的一种能力。当肠道正常菌群遭到破坏时，寻求活菌制剂可用来抑制病原体的增殖。活菌制剂如干酪乳杆菌GG株在体外能抑制革兰阳性及阴性菌的生长，并且产生过氧化氢，具有杀菌作用;嗜酸乳杆菌LA1株和干酪乳杆菌GG株在动物模型中有这样的作用，但是，还不清楚在人体内是否有效 ［1］ ，体外试验可见含有嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌的酸奶酪可以在2h内杀灭艰难杆菌，但给患有艰难杆菌结肠炎的仓鼠摄入大量这种酸奶酪却不能阻止它死亡。以上的结果说明到目前尚没有发现单一的或多元组合的细菌能产生与肠道正常菌群相似的生物拮抗作用 ［1］ 。
1.1.2 通过竞争粘着点起作用 活菌制剂与细菌病原体竞争粘着点来抑制病原体的生长 ［1］ 。一些嗜酸乳杆菌株如LA1，在体外能竞争肠细胞样细胞的粘着点，抑制致病菌如大肠埃希杆菌、鼠伤寒沙门氏菌的入侵。但是实际上应用活菌制剂治疗急性胃肠炎前，大肠埃希氏菌已进入体内，与非特异性应点结合，所以投以乳杆菌后的防卫功能会大大降低。况且在体外，嗜酸乳杆菌须是致病菌的10倍量才能达到防卫作用，但在体内，欲达到保护效果所需的这种浓度是不可能的 ［2］ 。，以上表明活乳酸杆菌不能改变成人产毒性大肠杆菌所致腹泻的症状和病程，活嗜酸乳杆菌也没有防止旅行者腹泻的作用。所以通过竞争粘着点达到的防卫作用是有限的。
1.1.3 通过竞争单糖起作用 有些肠道菌的生长依靠单糖。在体内增加单糖的消耗则抑制其生长，增加单糖供给则刺激其生长。遗憾的是关于活菌制剂在营养竞争中所起的作用了解很少。
1.2 活菌制剂应具备的条件 活菌制剂应能存活于全胃肠道（包括存于粪便中），并且在同时应用抗生素，或接触胃液和胰液后活菌仍能生存。大多数乳酸杆菌会被胃酸和胆汁灭活，只有1.5%被摄取的乳酸杆菌和37.5%的双歧杆菌能到达回肠 ［1］ 。另外，活菌制剂还应具备的重要特点是其天然的耐药性不会被转移到宿主的正常菌群或病原体上，并且不从一些共生的或致病的微生物中获得耐药性。1.3 几种活菌制剂的临床试验结果 给轮状病毒腹泻患儿予干酪乳杆菌GG株制剂，可使恢复期患儿分泌的轮状病毒特异性IgA增多 ［3］ 。这种免疫力的提高，可以防止感染，但没有影响急性期的症状和病程，对于节段性回肠炎患者，该菌株也有提高免疫性IgA，启动免疫屏障的作用 ［4］ 。有人用不同型的乳酸杆菌制剂进行双盲对照试验，首先预防性摄入嗜酸乳杆菌和保加利亚乳酸杆菌联合制剂，36h后投入产毒性大肠杆菌，结果对腹泻的症状和病程没有改变 ［5］ ，对于防治旅行者腹泻，抗生素相关性腹泻，肠营养性腹泻，联合制剂也没有作用 ［5］ 。所有试验均证明，嗜酸乳杆菌组和安慰剂组差异无显著性。有人试验证明 ［6］ ，对防治旅行者腹泻，干酪乳杆菌GG株组和安慰剂组差异无显著性。对儿童轮状病毒腹泻，干酪乳杆菌GG株有一定作用。对于经肠道喂养的早产儿，虽然干酪乳杆菌GG株已移生肠道，却没有临床作用。酵母乳酸杆菌（LKD株）属于结肠正常菌群，能抗酸，粘着于肠细胞。对旅行者腹泻没有防治作用，有此菌过度生长的结肠炎病人，其症状评分及大便次数无改变 ［7］ 。在牛奶中加入嗜酸乳杆菌并不能促进乳糖的吸收，乳酸酶缺乏者对添加嗜酸乳杆菌的奶和一般的奶吸收程度相同，乳酸酶缺乏患者摄入乳酸杆菌后结肠菌群增多，但对乳糖吸收没有作用 ［8］ 。粪肠球菌对抗生素相关性腹泻有防治作用，对霍乱弧菌和致病性大肠杆菌腹泻患者的病程和症状无改变，可能的解释是粪链球菌不能抑制病原体在胃肠道内生长 ［7］ 。
2 药用活菌制剂的缺点
2.1 扰乱肠道菌群比例 摄入的革兰阴性菌如乳酸杆菌、双歧杆菌比革兰阳性菌生长快，可能会干扰肠道的革兰阳性和阴性菌间正常的比例，失去平衡的细菌产生的碳水化合物D-乳汁酸 ［9］ ，会造成代谢性酸中毒。
2.2 传递耐药性 如果活菌制剂能与抗生素同时应用，则活菌制剂一定要具有耐药性，而这种耐药性的遗传物质若从活菌制剂转移到人体共生菌或病原菌，将造成灾难性结果。研究发现酵母肠球菌有耐多种抗生素（包括万古霉素）的质粒 ［1］ 。1994年医院曾流行耐万古霉素菌感染，所以一种含有肠球菌SF68的活菌制剂在比利时市场被取消。有 人提出耐万古霉素肠球菌增多与人或动物服用活菌制剂有关 ［10］ ，肠球菌原不耐万古霉素，而乳酸杆菌是耐万古霉素的，虽然联合制剂中并未找到耐万古霉素肠球菌，但在体内耐酸菌的出现提示了活菌制剂可诱导耐药菌产生的可能。何况肠球菌是具有潜在致病力的共生生物。故在大规模应用活菌制剂前，应彻底调查其耐药性问题和远期效果。用活菌制剂防治抗生素相关性腹泻时，亦应权衡其利弊。另外，用活菌制剂防治腹泻的并发症之一是能诱导厌氧菌产生β-内酰胺酶。四株枯草杆菌联合体能诱导头孢菌素和大环内酯类的耐药性。枯草杆菌突变型能抗叠氮化合物 ［11］ 。从蜡样芽胞杆菌分离出的质粒能被转移到枯草菌并被保留。大环内酯类、林可霉素、链霉素的耐药性在艰难杆菌和枯草菌间转移，遗憾的是没有找到质粒DNA ［12］ 。
2.3 存在致病的可能 曾有报道乳酸杆菌可以引起心内膜炎、胸膜炎、肺炎和脓毒血症。活菌制剂致病性虽然很小但不能忽视 ［13］ ，在一定条件下可变成病原菌，如耐万古霉素酵母肠球菌曾在住院的肿瘤病人间造成流行，并因缺乏治疗方法造成了73%的病死率。另有报道每20例肿瘤患者中有4例患枯草杆菌菌血症，其他严重疾病患者也有类似情况发生 ［14］ ，没有证据说明枯草杆菌制剂有益，故必须限制使用。另外，链球菌和乳酸杆菌细胞膜能引起关节炎。动物试验表明某些革兰阴性杆菌包括双歧杆菌、干酪乳杆菌GG株和嗜酸乳杆菌可使小鼠原有的关节炎恶化。据推测其机制是由烯糖肽（一种革兰阴性菌细胞膜的基本成分）所诱导的免疫病理过程。有人在沙门氏菌属感染后反应性关节炎患者关节中，检测出了沙门氏菌属SPP脂多糖 ［15］ ，这一发现限制了革兰阴性菌制剂在某些细菌性腹泻（如沙门氏菌属感染的腹泻）时的应用。 3 益生元的出现及展望双歧杆菌和（或）乳酸杆菌等的活菌制剂曾被广泛的应用，但存在被宿主的消化酶灭活及被排除体外的缺点，所以口服活菌仅能一过性改变肠菌的组成，且存在传递耐药性，扰乱肠道菌群比例，可能致病等问题。于是有人提出益生素及益生元的概念。益生素是不能被宿主上消化道消化吸收，能够选择性地促进某一种（或几种）对宿主有益的肠道原生菌生长繁殖，从而是对宿主健康有利的食物成分。许多碳水化合物，如植物胞壁多糖、果胶、树胶等，因不能被宿主上消化道的各种酶消化，故可进入结肠，称之为结肠食物 ［16］ ，但由于可被多种细菌利用，因而不是益生元。益生元不仅是结肠食物，而且必须具有一定的选择性，亦即只能选择性的被一种（或几种）对宿主有益的肠道细菌利用，促进其生长繁殖，有利宿主健康。现在研究较多的且能被大多数人接受的益生元是果糖寡聚体，它是由糖单位聚合而成的，所含糖单位的数称为聚合度（DP），当DP<9时称寡果糖，当9<DP<60时称菌粉。糖单位由两个蔗糖分子和一个果糖基经β2-1糖苷键连结而成，哺乳动物的消化酶不能裂解该化学键，所以果糖寡聚体不能被宿主的上消化道消化吸收 ［17］ 。进入结肠后，果糖寡聚体选择性的被大多数双歧杆菌利用，刺激其生长繁殖，机制可能与双歧杆菌产生的β-呋喃果糖苷酶有关。益生元剂是益生元和活菌制剂制成合剂。一方面它能促进食入活菌的存活和定植，另一方面促进消化道内原生有益菌的生长繁殖和代谢，而且不再作为药物，而作为儿童食物的添加剂，加入儿童日常食物中，增进儿童健康，因此益生元剂的出现及近年来的进展，为人们探索另一种途径提供了可能。
参考文献
1 Elmer GW，Surawicz CM，Mcfarland LV.JAMA，1996，275（2）:870-876.
2 Cocnnier MH，Lievin V，Bernet-Camard MF，et al.Antimicrob A-gents Chemother，1997，41（5）:1046-1052.
3 Kaila M，Isolaur E，SaxelinM，et al.Arch Dis child，1995，72（1）:51-53.
4 Malin M，Suomalainen H，Saxelin M，et al.Ann Nutr Metab，1996，40（3）:137-145.
5 Heimburger Dc，Sockwell DG，Geels WJ.Nutrition，1994，10（5）:392-396.
6 Rautanen T，Isolauri E，salo E，et al.Arch Dis Child，1998，79（2）:157-160.
7 Stotoer PO，Blomberg L，Comway PL，et al.J Infect Dis，1996，28（6）:615-619.
8 Shermak MA，Saavedra JM，JacKson TL，et al.Am J Clin Nutr，1995，62（5）:1003-1006.
9 Coronado BE，Opal SM，Yoburn DC.Ann Intern Med，1995，122（11）:839-842.
10 Jett BD，Huycke MM，Gilmore MS.ClinMicrobiol Rev，1994，7（3）:462-468.
11 Klein M，Hofmann B，Klose M，et al.FEMS Microbiol Lett，1994，124（2）393-394.
12 Murray BE.Clin Infect Dis，1995，20（5）:1134-1136.
13 Saxellin M，Chuang N，Chassy B，et al.Clin Infect Dis，1996，22（3）:564-566.
14 Oggion MR，Pozzi G，Valensin PE，et al.J Clin Microbiol，1998，36（1）:325-326.
15 Parashar UD，Holman RC，Clarke MJ，et al.Infect Dis，1998，177（1）:13-17.
16 Gibson GR Wang X.FEMS Microbiol Lett，1996，118（1-2）:121- 127.
17 Pumesson JJ，Bode S，Harberg O，et al.AMJ Clin Nutr，1990，52（6）:675-681.
作者单位:300211天津医科大学第二医院药剂科