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人群中血压水平与脑卒中及心脏病发生危险密切相关，降压治疗对心血管病高危因素者有积极的效果。资料表明，颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加可作为预测心血管患病及死亡率的独立危险因素，降压治疗可逆转颈动脉IMT。高血压患者左室肥厚（LVH）的发生率很高，逆转LVH是抗高血压治疗的一个目标 ［1］ 。目前，国内外对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物的研究很多，但关于小剂量氢氯噻嗪与ARB联用对颈动脉结构及左室肥厚的作用报道相对不多，故笔者以老年高血压患者为研究对象，观察ARB联合小剂量氢氯噻嗪的降压效果、药物不良反应、对颈动脉IMT和左室结构影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取我院2004年4月～8月高血压病患者70例，年龄65～80岁，平均73.1±6.8岁。入选病例标准:（1）根据1999年WHO/ISH高血压诊断标准，未服降血压药物情况下，血压水平为1～2级;（2）年龄>65岁。排除标准:（1）对ACEI、ARB和氢氯噻嗪过敏者;（2）已知存在单侧或双侧肾动脉狭窄;（3）严重肝、肾功能不全;（4）继发性高血压、瓣膜病变、糖尿病、高脂血症、脑血管疾病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病。随机分为观察组、对照组，每组各35例。两组间性别、年龄、病程、血压、体重指数差异均无显著性。
1.2 研究方法 入选患者在2周药物洗脱期后，进入试验。观察组服用厄贝沙坦，起始剂量为0.15g/d与氢氯噻嗪12.5mg/d联用。4周后若血压不达标，厄贝沙坦可加量，到0.3g/d后不再加量。对照组服用依那普利，起始剂量为5～10mg/d与氢氯噻嗪12.5mg/d联用。4周后若血压不达标，依那普利可加量，到20mg/d后不再加量。
1.3 观察指标 两组连续服药6个月，用药期间监测血压，治疗前后做颈动脉、心脏彩超及肝肾功能监测。颈动脉结构检测:使用日本东芝POWER VZGION800彩色多普勒显像仪，探头7.0MHz，让患者取平卧位，颈部偏向检查对侧，充分暴露颈部，测量双侧颈总动脉，颈动脉球形膨胀处作为颈总动脉远端和分叉处间的标志，测量部位为颈动脉分叉处近端1cm。测量舒张末期颈动脉IMT。心脏超声检查:采用美国超声心动图学会推荐的测量方法，测量舒张末期室间隔厚度（IVSD）、左室后壁厚度（PWTD）、左室舒张末期内径（LVID），以Devereux公式计算LVMI。左室重量LVM（g）=0.8［1.04×（IVSD+LVID+PWTD） 3 -（LVID） 3 ］+0.6，左室重量指数［LVMI（g/m 2 ）］=LVM/体表面积。
1.4 统计学分析 所有技术资料均以均数±标准差表示，治疗前后比较用t检验。
2 结果
2.1 治疗后观察组、对照组均能使血压显著降低，两组降压效果差异无显著性（P>0.05）。
2.2 不良反应:观察组发生头痛1例（2.86%），头晕1例（2.86%），咳嗽1例（2.86%）。对照组发生头痛2例（5.71%），咳嗽6例（17.14%）。咳嗽反应发生率观察组明显低于对照组。两组血肌酐、血钾差异无显著性（P>0.05）。
2.3 两组治疗后IMT、IVSD、PWTD、LVMI显著降低（P<0.05），两组间差异无显著性（P>0.05）。表1 降压治疗血压及颈动脉心脏结构变化 （略）
3 讨论
高血压是促进动脉硬化发生及发展的重要危险因子。血管重塑与血流动力学和一系列血管活性因子及生长因子有直接或间接的关系。这些因子可能来自于体液循环，也可能来自于血管周围细胞或就是血管细胞本身 ［1］ 。RAS是对血压进行调节的最重要内分泌因素之一，尤其是近十多年来发现局部组织也存在RAS，Ang西腊是目前研究中的热点。Ang西腊除了参与血管紧张性和醛固酮分泌调节外，还有促进核酸合成，调控某些基因表达，刺激血管增生肥厚等重要生物学功能，由此推测Ang西腊参与高血压后血管重塑的过程的可能性很大。
研究证实，降压治疗可逆转高血压引起的颈动脉壁的结构改变，随着血压的有效控制，颈动脉IMT减少并接近正常。因此测量颈动脉内膜中层厚度可作为观察高血压患者早期大血管病变的监测指标，并能作为评价药物治疗有效性的指标。阻断RAS除了具有降压作用外，尚能改善血管的结构与功能 ［2］ 。ACEI通过抑制AngⅡ的生成和提高缓激肽浓度发挥作用，ARB则选择性地抑制AT1受体，使AngⅡ经AT2受体介导产生抗增殖、促凋亡及刺激NO生成的作用，而NO是内源性的抗氧化和血管扩张剂。在血管的内、中、外三层组织中都已证实局部RAS的存在，ARB和ACEI治疗高血压动物模型或高血压患者，均能减轻血管壁的增厚。
左心室肥厚是高血压的常见并发症，并且是预测心血管病意外和死亡的独立危险因素，LVH的消退是高血压治疗的目标之一。LVH的发生与发展不仅与血流动力学因素有关，神经内分泌等因素也起着重要的作用，RAS的激活对心脏肥厚起着重要的作用，ACE可以在心脏局部生成，且在左室肥厚时增多，ACE生成增多还会导致肥厚心肌AngⅡ的合成增多。AngII有增强心肌收缩力，影响舒张功能，致心肌缺血、心律失常，刺激胶原形成以及直接毒性反应，还会间接引起左心室肥厚。各种抗高血压药物逆转LVH的机制和效果是不同的。其中，ACEI和ARB效果最好，α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂其次，利尿剂、β-受体阻滞剂的作用较弱。
ARB的最大优点是咳嗽的发生率远远低于ACEI，ARB是AT1拮抗剂不抑制ACE，因而不产生缓激肽、P物质等致咳物质，故无咳嗽不良反应。在不能耐受ACEI引起咳嗽的病人，应该用ARB。ARB与ACEI相比，有如下优点 ［3］ :（1）可以从受体水平完全阻断各种途径生成的AngⅡ的作用，不发生AngⅡ-醛固酮逃逸;（2）仅作用于AT1受体，不影响AT2受体可能介导的有益作用;（3）对激肽系统无影响，咳嗽不良反应与安慰剂相似;（4）其中氯沙坦有尿酸排泄作用。
多中心临床试验结果表明，不同机制的降压药物恰当组合，可提高降压疗效，降低副作用。ALLHAT的研究给了人们一个很好的结果:噻嗪类利尿剂是降血压的好药，疗效肯定，在剂量小的情况下副作用轻微。可与多种降压药配合使用，应当在临床实践中大力推广使用 ［4］ 。噻嗪类利尿剂价格低廉、降压有效、能显著降低患者的死亡率和各种心血管病事件，是久经考验的抗高血压良药。正因为如此，JNC-7充分吸收了这些研究成果，强调利尿剂是治疗高血压最有效的药物之一，可以单独使用或作为其他药物的基础。我国高血压患者终点事件脑血管病明显多于心血管病，在农村更为显著，而且血脂高者相对少。因此，选用利尿剂或以利尿剂为基础用药的治疗方案适合我国国情、病情特点 ［5］ 。
噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了RAS系统，而ACEI/ARB则抑制RAS系统;另一方面ACE/ARB的轻度保钾作用有减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾副作用，因此两者合用既加强了降压作用，又减少了副作用 ［1］ 。
小剂量氢氯噻嗪与ARB联用符合WHO和ISH高血压病治疗指南的联合用药原则。通过本次研究，我们认为厄贝沙坦与小剂量氢氯噻嗪联合用药治疗老年高血压患者，有良好的降压效果和协同作用，且可减少不良反应的发生。对颈动脉、心脏结构重构有逆转作用，与依那普利比较作用效果差异无显著性。就不良反应，厄贝沙坦发生咳嗽的比例明显低于依那普利，对于服用依那普利咳嗽剧烈、不能耐受的患者可考虑换用厄贝沙坦治疗，以提高治疗依从性。总之，联合应用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对于那些为了达到目标血压而必须联合用药的病人是合理的选择，与ACEI比较，厄贝沙坦具有更好的安全性和耐受性。
【参考文献】
1 刘力生，龚兰生.高血压.北京:人民卫生出版社，2003，15-19;255-265;850-852;878-883.
2 潘晔生，金立仁.血管紧张素受体拮抗对高血压血管重构的影响.国外医学·心血管疾病分册，2001，2:109.
3 刘国仗，马文君，王兵.高血压药物治疗的现状和展望.中华心血管病杂志，2003，2，157-158.
4 ALLHAT研究的结果与争论.高血压杂志，2003，11（4）:293.
5 李振华，王立华，陈善华，等.长期联用氢氯噻嗪、阿替洛尔、心痛定对高血压患者血胰岛素、血糖影响.高血压杂志，2003，6:245-247.
作者单位:130051吉林长春，长春市中心医院干二疗区
（编辑:黄 杰）