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【摘要】 目的 对葡萄糖注射液生产过程中造成含量偏差的原因进行分析，并提出相应的对策。方法 对配液温度、中间品测定分析方法、输液瓶残留水、注射液酸碱度和灭菌而引起的含量偏差进行分析研究。结果 配液温度高、中间品快检方法引起含量偏高；输液瓶残留水量、注射液pH值高和灭菌温度高、时间长而引起含量下降。结论 配制葡萄糖注射液过程中存在许多造成含量偏差的原因，应采取相应措施进行调整。
【关键词】 葡萄糖注射液；含量测定；含量偏差；对策
【Abstract】 Objective To study the causes of the content deviation of glucose injection in its manufacturing process, and put forward corresponding countermeasures.Methods Study the affecting factors of the content deviation, including the temperature of the distilled water, analysing method on the intermediate production, remained water in the bottle ,the pH value of the injection, the temperature and duration of sterilizing process.Results The higher temperature of the distilled water and the usual analysing method of the intermediate production may cause the higher content of the product; Remained water in the bottle , the higher pH value of the injection, the higher temperature and longer duration of sterilization may result in the lower content of the injection.Conclusion There are many causes making for the content deviation of glucose injection in its manufacturing process , corresponding measures should be taken to adjust it.
【Key words】 glucose injection;content determination;content deviation;countermeasure
葡萄糖注射液具有补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，是临床最常用和用量最大的输液之一。为了经济效益和使用方便，大部分医院还在配制葡萄糖注射液，此项工作也是医院药剂科为提高药学工作人员制剂操作水平的重要方式之一，同时为实习进修学员提供了实践锻炼、加强巩固制剂理论知识的平台。但各制药厂和医疗单位在配制葡萄糖注射液时，常遇到理论含量与实际测量值存在较大偏差的困惑，许多制剂人员在实践中均需要凭经验摸索来调整其含量，对此解释虽有相关文献报道，但观点因人而异，也未有一个系统全面的总结和分析，从而对日常工作和教学带来较大困惑。为彻底解决此问题，本文结合制剂和药检工作实践，并参考有关文献，从理论和实践上作全面系统的分析，并研究提出了相应解决的对策，以便于药学人员在工作和教学实际中参考应用。
1 材料与方法
1.1 实验材料 注射用葡萄糖粉(华北制药厂，批号：041228)；WZZ-2型自动旋光仪，(上海物理光学仪器厂)；PHS-3C型精密酸度计(上海电光器件厂)；卧式方形压力蒸汽消毒器(甘肃省医疗器械厂)。
1.2 实验方法 10%葡萄糖含量测定方法,参照药典方法［1］，用旋光法测定，每个样品测3次，取平均值，含量换算成标示量（%）表示。
2 结果
2.1 配液温度高造成加水量不准引起的含量偏差。
2.1.1 产生的原因 生产过程中，按制剂生产规范要求，注射用水使用多效蒸馏器生产，出水温度达到92℃以上，而且往往是现配现用。先把葡萄糖原料投入到一定量的注射用水中进行浓配，加活性炭煮沸15min后，滤过脱炭，滤液再加水调整至配制所需的体积。此时温度还很高，仍然保持在90℃以上，因此，溶液因高温度产生体积膨胀效应，故而造成加水量有较大的偏差，从而引起实际含量偏高造成误差。
2.1.2 采取对策 水的膨胀系数F与温度t（℃）的关系为：F＝0.9992＋0.0002t。按水的温度校正加水量，V校正＝V×F。如配制总量为100万ml的葡萄糖注射液，稀配桶水的温度为95℃，则F=1.0182，加水量应为101.82万ml，否则含量将偏高1.82%。
2.1.3 实验验证 采用不同的配液温度，按实际生产过程投料，测定相应的葡萄糖含量，以5%葡萄糖注射液为例，实验结果见表1。
表1 5%葡萄糖注射液在不同配制温度下的含量 略
从实验结果看出，随着配制温度的升高，葡萄糖注射液的实际含量测得值往往偏高，与根据公式算出的理论值相符合，为此必须根据公式计算，增加配制注射液的水量，以抵消温度原因造成的加水量不足引起的实际含量偏高。
2.2 中间品快检方法带来的系统误差
2.2.1 产生原因 目前葡萄糖注射液中间品的含量测定，几乎都采用旋光法，药典规定10%或10%以下规格的样品可直接取样测定，而实际上，该法仅适用于成品或放置时间较长（一般认为24h以上）葡萄糖注射液的含量测定，对新配制的半成品由于变旋光现象未达到平衡，立即测定不能反映正确结果，往往造成测定值偏高。
2.2.2 采取对策 测定前加NaOH溶液或氨试液，使溶液成碱性，加快变旋光达到平衡。实际应用中可参考药典方法，100ml样品溶液加氨试液2ml，放置６min后即可测定，结果与系数1.02（根据体积折算）相乘即可。
2.2.3 实验验证 实际生产过程中, 以5%葡萄糖注射液为例，按测定中间品含量的方法，一组样品不加氨试液，另一组样品按规定加相应的氨试液，放置不同时间后测定葡萄糖含量，结果见表2。
表2 5%葡萄糖注射液半成品快检的含量测定结果 略
从实验结果看出，测定前如未加氨试液，测定值比实际值偏高，随着放置时间的延长，测定值逐渐下降，24h后，与实际含量值相符合；而加氨试液后再测定，0.5h后测定值与实际含量值已较符合，即表明变旋光现象达到了平衡。
2.3 灌装时输液瓶残留水的影响 目前各制药厂和医院都是采用大输液联动线生产，灌装时瓶子都是在洗瓶机中经蒸馏水冲洗后立即灌装葡萄糖溶液，瓶子中残留水量较大，经试验500ml输液瓶残留水量约２ml，因此对浓度有一定影响，若配制的葡萄糖注射液灌装前含量标示量为100%，则灌装后约为(500/502)×100%＝99.6%，降低约0.4%。
对此原因造成的含量偏低，由于在大输液自动线生产时，瓶子中残留水量无法去除干净，因此只能在半成品含量控制中，把含量调高约0.4%。
2.4 注射液的酸碱度和灭菌引起的含量下降［2］
2.4.1 产生原因 葡萄糖注射液经高温灭菌时脱水形成5-羟甲基糠醛（5-HMF），而后聚合为有色物并进一步分解，含量降低、含量下降与灭菌时间和温度有直接关系，时间越长及温度越高含量下降得越多；另外pH值的高低直接影响溶液的稳定性，文献报道及及实践证明pH值在４左右最稳定，偏高或偏低都能促进分解加快，特别是在偏碱性时，分解现象最为明显，灭菌后溶液往往呈现不同程度的黄色。
2.4.2 采取对策［3］ 关于灭菌时间和温度，现在普遍认为在115℃、压力为0.7kg/cm2条件下由原来的30min缩短为20min即可，现在许多医院也是这样做的，本院从20世纪90年代以来都改用20min，结果热源检查和无菌检查均符合规定。灭菌完后要及时打开锅门，有的医院消毒锅两头都可以开门，以便于通风降温，或及时拉出消毒车，或喷淋凉水冷却，以便于尽快降低液体的温度，减少葡萄糖分解。
采取的另一对策是严格控制中间品pH值，一般采用加HCl或NaOH溶液调至pH值在４左右。实际生产中发现中间品的pH值都在４以上，往往需加HCl溶液予以调整。
调整公式为：VHCL＝V（1×10-4－［H］）/（M-1×10-4）其中VHCL为需加HCL的体积(ml)，V为配制量(ml)，M为HCl的浓度(mol/L)，10-4为pH=4对应的氢离子浓度，［H］为测得的pH值对应的氢离子浓度。
例如：配制量为10万ml的葡萄糖注射液，中间品pH值为6.0,HCl的浓度为1mol/L，则需加HCl溶液的量为:
VHCL＝V（1×10-4－［H］）/（M-1×10-4）=100000（1×10-4-1×10-6）/（1-1×10-4）=9.9ml
3 讨论
影响葡萄糖注射液含量偏差的原因较多，笔者认为一是要保证投料和加水准确以配制合格的中间品；二是在中间品检测和调整中要保证测定方法准确，并控制中间品的pH值在4左右；另外对于灭菌和灌装过程中造成的不可避免的含量下降，因都有规律可循，属于系统性的误差，可根据经验摸索掌握含量下降的程度以便调整，例如准确测定中间品含量后，发现经灌装和灭菌后造成的含量下降在1.9%左右，所以每次药检室内部规定中间品浓度调整到标示量的102%。这样经过灌装和灭菌后，再检测成品含量，都很好地控制在了100%±1%以内。
【参考文献】
1 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）.北京：化学工业出版社,2000，816.
2 张文,马岩,郭宁宁,等.葡萄糖输液中间品pH对成品中葡萄糖pH稳定性及5-HMF量的影响.中国药学杂志,1995,30(2):90-93.
3 张萍萍.灭菌柜部位与葡萄糖输液5-HMF含量的分析.浙江中西医结合杂志，2002,12(5): 291-292.
作者单位： 721004 陕西宝鸡，解放军第3医院药剂科
(编辑：邓 锋)