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1 脑钠肽(BNP)的概述
脑钠肽(BNP)是钠尿肽家族中的一种，由32个氨基酸组成，除了一个由位于两个半胱氨酸残基之间的双硫键闭合的含有17个氨基酸的中心环外还有由9个氨基酸组成的氨基末端和由6个氨基酸组成的羧基末端。BNP主要由心室肌合成并分泌，其合成受到左心室室壁张力和多种神经激素作用的调节，以脉冲方式由冠状窦释放入血，主要在肾脏降解。半衰期为22min ，而无活性的NT-proBNP半衰期为120min。血浆BNP的水平和左心室舒张末期的压力、肺毛细血管楔压有一定的线性关系。肺动脉高压时血浆BNP浓度亦升高，可能是右心室心肌BNP分泌增加的结果。脑钠肽可以降低交感神经的兴奋性，促进血管的松弛，降低血浆肾素和醛固酮的浓度，从而在容量负荷过多的时候产生利钠、利尿、血管扩张、血压下降的效应。β受体阻滞剂可轻度升高血浆BNP水平而血管紧张素转换酶抑制剂可轻度降低BNP水平。下述疾病状态可引起血浆BNP浓度升高：如肾功能衰竭、肝硬化伴腹水、原发性醛固酮增多症、肿瘤异位分泌、甲状腺疾病、缺氧等。近年来的研究结果表明测定血浆BNP水平在呼吸困难的病因鉴别、心力衰竭的预后判定与治疗指导、心肌梗死后心功能评价与预后判定方面有重要临床价值。提高血浆BNP水平还是心衰治疗的一种新手段［1～3］。
1.1 脑钠肽作为失代偿性心力衰竭的诊断工具 通常心衰的诊断依赖于对病史、体征、实验室检查结果的全面综合评价。脑钠肽的血浆水平和左心室舒张末期压力以及左心室室壁张力成线性关系，也与心衰时心功能分级成线性关系，因而测定血浆脑钠肽水平可以方便而准确地诊断和鉴别诊断心力衰竭。Morrison等新近对321例因呼吸困难在急诊室就诊的患者进行了快速BNP检测，结果发现134例心衰患者血浆BNP水平为758.5±798pg/ml，明显高于由肺部疾病引起呼吸困难者(85例)，其BNP浓度为61±l0pg/ml［4］ 。Dao等对到急诊室的250例因呼吸困难就诊者，进行了快速BNP浓度测定，同时由两位心脏病学家在不知道BNP检测结果的情况下回顾分析患者的临床资料，以专家意见作为心衰诊断标准。结果发现，心衰病人的血浆BNP浓度明显高于无心衰者(1076±138pg/ml vs 38±4pg/ml， P<0.001 )。以BNP浓度80pg/ml为临界值，应用BNP诊断心衰的阴性预测值为98％，阳性预测值为90%，敏感性98%，特异性92%。30例普通急诊医生漏诊的病人29例通过BNP检测纠正了诊断［5］。因为脑钠肽反映了左心室室壁张力，因而脑钠肽水平也有助于鉴别由于舒张性心力衰竭导致的呼吸困难的病人。Lubien 等结合了多普勒超声心动图检查分析了294例病人的脑钠肽水平，记录了这些病人跨二尖瓣血流减速时间，并对其左心室舒张期充盈状态进行详细分级用以评价心室功能，发现减速时间的缩短和左心室舒张末期压力大于25mmHg密切相关。在这个分析中，减速时间小于160ms的病人其脑钠肽水平（249±43pg/ml）相对于正常减速时间病人所具有的接近正常的脑钠肽水平（70±13pg/ml）要高［6］。同样的，在BNP多中心研究中，Maisel 等报道舒张性心力衰竭病人的中位脑钠肽水平是413pg/ml，而没有心力衰竭的呼吸困难病人是34pg/ml。虽然收缩性心力衰竭脑钠肽水平倾向于更高，但是不能通过脑钠肽水平来区别收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭［7］。
1．2 心肌梗死后左心室功能异常的诊断 最近的多项研究证实，急性心肌梗死病人的血浆BNP浓度升高而且与梗死面积呈正相关，与LVEF呈负相关。 Motwani等曾对16例首次前壁Q波性MI者梗死后2天、42天和6个月测定的血浆BNP浓度并与核素心室造影测定的LVEF进行相关性分析，发现BNP浓度与LVEF有很好的相关性［2］。但是，也有一些研究未能证实急性心肌梗死后BNP浓度与左心室功能损害的相关性。在斯堪的纳维亚依那普利生存研究Ⅱ(CONSENSUS-Ⅱ)的亚组分析中，131例急性心肌梗死患者在梗死后第3天分别测定了血浆ANP、BNP和NT ProBNP浓度，第2～5天应用超声心动图测定了LVEF，分析结果发现，血浆肽类激素的浓度与LVEF只有较弱的相关性，且LVEF ＜45%与>45%的患者间的血浆BNP浓度差异无显著性［8］。对于上述两种不同的结果，有人认为可能是由于监测的时间与时机差异所造成的。
1．3普通人群筛选无症状性左心室功能异常 近来由于血浆BNP测定具有快速、简便、经济的特点，有良好的效/价比，目前已用于普通人群无症状性左心室功能异常的筛选。在苏格兰格拉斯哥地区进行的一项以社区为基础的研究中，从社区中随机抽取1653名年龄25～74岁的居民，分别进行了血浆BNP浓度测定和超声心动图检查，结果发现，以血浆BNP浓度17.9pg/ml为临界值时，检出超声心动图测定的LVEF ＜30%的敏感性为76％，特异性为87%，阴性预测值为97.5%［9］。 Nielsen等新近对测定BNP在一般人群筛选左心室收缩功能的效/价比进行了回顾分析，结果表明在普通人群若先进行BNP测定，在检出高危人群后再进行超声检查，可减少26%的超声检查，BNP筛选后再需超声心动图检查者比率仅为1/20，从而大大提高了应用超声心动图进行筛选的效/价比［10］。
1．4 脑钠肽作为心衰及心肌梗死的预后指标 测定血浆BNP水平可以提供病人容量状态、激素紊乱程度、代偿反应程度方面的有用信息，血浆BNP正成为一种判断心衰预后的新的良好的标志物。 Tsutamoto等曾对85例慢性稳定性收缩功能障碍的心衰患者进行了血浆BNP测定和右心导管检查，并进行了平均24个月的随访。结果发现，随访期内25例患者因心脏原因死亡。死亡组平均BNP浓度为436±82pg/ml，明显高于存活组(89±15pg/m1，P<0.001)［11］。 Harrison 等随访了半年因为呼吸困难到急诊室就诊的病人，当初次BNP水平在480pg/ml以上时，心衰病人6个月内的死亡、住院和再次到急诊室就诊的累计发生率为51％，进而当初次BNP水平在230pg/ml以上时，心衰死亡的相对风险为24．1［12］。包括BNP的多种标记物联合判断心衰预后的研究发现高水平的BNP有助于在左室功能障碍的病人当中选出那些有较高猝死风险的病人。在这些筛选出的有高猝死风险的心衰病人中，Vrotec 等分析了长QT间期和高BNP水平对于预后的影响，他们分析了241个心衰病人的QT间期，这些病人的BNP水平都高于400pg/ml，在6个月的随访期内，延长的QT间期和明显升高的BNP水平对于各种原因的死亡，心源性的死亡和泵衰竭导致的死亡来说分别是一个独立的预后因素［13］。Horwich 等研究了98例因缺血性和非缺血性心肌病而进行心脏移植的病人，在移植初期用BNP水平联合cTNI水平对于其预后进行评价。作为独立的风险因素，血浆中检测到cTNI的病人死亡风险增加2倍，当合并有高水平的BNP（＞485pg/ml）时死亡风险增加12倍［15］。这些研究报告表明对于早期心衰的病人多种标记物联合检测能够提供更多的预后判断信息。最近的研究证实血浆BNP浓度还是急性心肌梗死预后的一个指标，血浆BNP浓度与心肌梗死的死亡率是相关的。在CONSENSUS-Ⅱ研究亚组分析中，131例AMI者在症状发生后第3天测定了血浆BNP浓度，平均随访时间为4年。多元分析结果显示，除血流动力学指标外，只有血浆BNP浓度与住院时已存在的心衰是心血管死亡的独立危险因素。若在LVEF基础上再测定BNP浓度可提供进一步的预后信息［8］。
1．5 脑钠肽在预测治疗效果和指导心衰病人治疗中的作用 既往药物治疗心衰时，缺乏特异性的生化指标量化指导药物治疗。但最近的一些试验支持用脑钠肽水平的变化程度和出院前的脑钠肽水平作为重要的标志物来优化心衰住院病人的治疗。Bettencourt 等调查了50例因心衰而住院的病人，发现经过治疗，大多数病人的脑钠肽水平有下降，在那些出院后未再住院以及没有发生心血管不良事件的病人中下降的更为明显。而在7例脑钠肽水平住院期间升高的病人中，只有1例在半年内没有发生心血管恶性事件。在住院期间脑钠肽水平下降的那组病人中，下降幅度和6个月后的预后相关［15］。最近的Valsartan治疗心衰的研究（Val-HeFT）也证实了上述结论，这个试验所有的病人都随机测量了脑钠肽水平，并连续测量了4、12和24个月后的脑钠肽水平。脑钠肽水平高于中间值的病人相对于低于中间值病人，其死亡的相对风险值是2.1，初次不良事件发生的相对风险值是2.2，这两个值与脑钠肽水平呈线性关系。从这个研究中还可以得到几个重要的结果：(1)大约一半心衰控制很好的病人出院时脑钠肽水平低于100pg/ml；(2)脑钠肽水平越低，死亡发生率越低；(3)脑钠肽水平越高，30个月内的死亡发生率越高。脑钠肽升高的幅度越高 ，死亡发生率越高，相反亦然［16］。 最近的一个包括69个心衰病人的前瞻性的研究也支持了这一观点，这些病人被随机地分为两组，一组根据脑钠肽水平来指导治疗，另一组根据临床症状来指导。脑钠肽组的治疗目标是N-BNP＜200pmol/L，而临床组则是根据客观的心衰评分系统来判定治疗效果。在脑钠肽组，脑钠肽水平平均下降了79pmol/L，而在临床组则是上升了3pmol/L。更重要的是经过9个半月的随访，临床组出现的不良事件（包括心源性死亡、因为心血管事件住院、院外发生失代偿性心衰）要大大多于脑钠肽组（54：19）。脑钠肽组良好的随访结果归功于该组剂量明显增加的ACEI、利尿剂以及螺内酯的使用［17］。
2 结论
BNP是主要由心室肌细胞分泌的一种肽类激素，当心室压力增加时BNP分泌增加。BNP水平能够精确反映心衰病人循环充血的失代偿状态，能够用于诊断和鉴别诊断心衰病人，还可以用来指导心衰治疗，评价心衰的治疗效果和预后。
【参考文献】
1 Valli N， Gobinet A， Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology .J Lab Clin Med，1999，134：437-444.
2 Cowie MR， Mendez GF. BNP and congestive heart failure . Prog Cardiovas Dis，2002，44：293-321.
3 Maisel AS， McCullough PA. Cardiac natriuretic peptides： A proteomic window to cardiac function and clinical management. Rev Cardiovasc Med， 2003，4(suppl4)：3-12.
4 Morrison LK，Harrison A， Kris hnaswamy P ，et al. Utility of a rapid B-type peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol，2002 ，39 ：202-209.
5 Dao Q，Krishmaswamy P，Kazanegra R，et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgentcare setting .J Am Coll Caro1 ，2001 ，37 ：379-385.
6 Lubien E， Demaria A， Krishnaswamy P，et al. Utility of B-type natriureic peptide in detecting diastolic dysfunction. Comparison with Doppler velocity recordings. Circulation，2002，105：595-601.
7 Maisel AS， McCord J， Noeak RM， et al. Beside B-type natriureic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction . J Am Coll Cardiol， 2003，41：2010-2017.
8 Omland T，Akvaog A， Bona rjee，et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic dysfunction and long-term survival after acute myocardial infarction . Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide .J Circulation ，1996 ，93 ：1963-1969.
9 McDonagh T，Robb SD，Murdoch DR，et a1.Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction .Lancet ，1998 ，951 ：9-13.
10 Nielsen OW，McDonagh TA，Robb SD，et a1. Retrospective analysis of the cost-effectiveness of using plasma brain natriuretic peptide in screening for left ventricular systolic dysfunction in the general population . J Am Coll Caro1，2003 ，41 ：113-120.
11 Tsutamoto T，Wado A， Maedo K，et al.Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure： prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular sfunction.Circulation，1997 ，96 ：509-516.
12 Harrison A ， Morrison LK ， Krishnaswamy M， et al. B-type natriureic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med， 2002， 39：131-138.
13 Vrtovec B， Delgado R ， Zewail A ， et al. Prolonged QTc interval and high B-type natriureic peptide levels together predict mortality in patients with advanced heart failure. Circulation， 2003，107：1764-1769.
14 Horwich TB ，Patel J ， MacLellan R， et al. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics ，progressive left ventricular dysfunction ， and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation， 2003， 108 ：833-838.
15 Bettencourt P， Ferreira S， Azevedo A， et al. Preliminary data on the potential usefulness of B-type natriureic peptide levels in predicting outcome after hospital discharge in patients with heart failure. Am J Med， 2002， 113：215-222.
16 Anand IS ， Fisher LD ， Chiang YT， et al . Changes in B-type natriureic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial . Circulation， 2003，107 ：1278-1283.
17 Troughton RW， Frampton CM， Yandle TG ， et al .Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriureic peptide(N-BNP)concentrations. Lancet， 2000， 355：1126-1130.
(编辑：黄 杰)
作者单位： 100730 北京，中国协和医科大学研究生院(在职硕士研究生)
北京，卫生部北京医院急诊科