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甘草酸(Glyrrhizicacid，以下简称GL)又称甘草皂苷，甘草甜素，是从中药甘草中提取的一种三萜皂苷，来源于豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis fisch) 的干燥根及根茎，相思子(Abrus precatorius L.)叶。GL具有的药理作用涉及多个方面，主要有抗炎，调节免疫功能，抗病毒、干扰素诱生剂，抗肿瘤等作用。临床被广泛用于保护肝脏，防治肝硬化及治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病等疾病。随着研究的深入，GL类的降血脂与抗动脉粥样硬化，改善肾脏功能等其他作用也正得到逐步开发。为了对其有一个全面的了解，笔者从GL的化学结构及物理性质、药代学、药理作用和临床应用等方面综述了近几年国内外的研究状况。
1 GL的分子结构和物理性质
早在1921年 Karrer，Chao从光果甘草中首先分离得到该化合物（Helv. Chim. Acta 4，100＜1921＞），其结构在1950年测定（J Chem Soc. 1983，＜1950＞），1956年修正结构测定结果（Bio Chem J. 63，9 ＜1956＞）。甘草酸的分子式为C42H62O16，分子量为822.92。 自然界的甘草酸以α体和β体两种构型存在，α体含量低于β体5％。其两种同质异晶体熔点分别为300～304℃和287～293℃，比旋光度［α］D+163°，易溶于热水及乙醇，几乎不溶于乙醚。它能生成甲酯，其甲酯能生成乙酰化合物，故为一羟基酸。
2 药代动力学
无论通过静脉注射或口服给予GL，其在体内代谢成甘草次酸而发挥作用，这一转化过程依赖肠道正常菌群水解，缓慢进行。静脉注射的甘草酸首先在肝细胞内由溶酶体中β－D－葡萄甘酸酶代谢成3-单-葡萄甘酸甘草次酸，后者在肝脏中进一步代谢，随胆汁排入肠内，由肠内细菌代谢成甘草次酸，再吸收入血［1］。对于自然界GL的α体和β体两者在体内代谢分布的研究还较少。范益等［2］发现α-GL的静脉内分布迅速，集中在肝脏，在静脉内给药后30min内GL浓度是β体制剂的近2倍，其余组织脏器及血中GL明显低于β-GL或与其相近，而后在迅速降低的同时肠道浓度渐高；至180min时，α-GL组肠浓度约是β-GL组的6.0倍，血及其余组织脏器中药物浓度显著低于β-GL组（P＜0.01），而β-GL组血及各组织脏器中药物含量降低较缓慢，至180min时降至峰值的30％～70％。显示α-GL不仅肝选择性高于β-GL，且转化成GA的速率高于β-GL。两者在分布上的差异显然与其构型不同有关。提示二者在组织分布及代谢速率的差异性与药理作用、不良反应及临床疗效等方面的差异可能相关，这仍需我们深入的研究。
3 GL的药理作用
3．1 GL的抗炎作用
抗炎是GL类最主要的药理作用，其抗炎机制的研究一直被人们所关注，主要是通过选择性地抑制与花生四烯酸（Arachidonic Acid）发生级联（cascade）反应的代谢酶-磷脂酶A2和脂加氧酶（lipoxygenase）的活性，使得PGE2、白三烯等炎性介质无法产生［3，4］ 以及选择性地抑制补体系统的激活途径，直接发挥抗炎作用。NO是炎症反应重要调解物质，能够防止中性细胞粘附、移动和抑制激活的中性细胞释放氧化物，参与抗感染防御等重要生理活动及直接增强环氧酶的活性的物质，其生成和对环氧合酶的调节作用与甘草酸类抗炎机制有密切关系。GL可通过NF-kappaB在Mψ细胞的转活调高诱生一氧化氮合酶和刺激NO的产生［5］和在增加与干扰素-γ共同培养的Mψ产生NO的能力同时，也增加与ConA共同培养的Mψ产生NO的能力［6］。抗原递呈DC细胞能调节黏膜炎性环境而在组织炎症中扮演重要作用，Abe等［7］研究表明GL可通过DC细胞增强患有肝炎老鼠的IL-10水平而抑制肝炎病毒所致的炎症。GL及其相关化合物还能够降低炎性因子IL-8、IL-4和细胞活化趋化因子1等的产生，从而减轻炎症。
3.2 GL的免疫调节作用
GL类具有非特异性免疫调节作用，实验表明其显著提高小鼠对静脉碳粒的廓清指数，提示增强了网状内皮系统的活性，具有非特异性的免疫加强的作用。其主要是增强了细胞免疫作用，加强Mψ 吞噬功能及消除抑制性的Mψ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性，使CD4细胞增加，CD8细胞减少及胸腺外T淋巴细胞分化，对γ－干扰素产生诱发作用和NK细胞活化作用。但由于甘草酸同时具有类固醇样作用，因而不能简单地把它归为免疫抑制剂或免疫增强剂，实际上它可能是具有“双向”作用的免疫调节剂。
3．3 GL抗病毒的作用
3．3．1 肝炎病毒
GL可以通过改变细胞膜通透性阻止病毒进入肝细胞而达到抗病毒的作用，还可增强刀豆A(Con-A)诱导的人末梢血淋巴细胞和NK细胞产生γ-干扰素的能力，并增强天然杀伤细胞的活性和保护肝细胞和溶体膜结构及改善肝功能的作用。日本学者考察了甘草酸在体外对乙肝表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌的影响，其结果是乙肝病毒(HBV)感染细胞HBsAg分泌受到抑制，可以认为甘草酸有直接的抗HBV作用及对肝功能障碍的改善作用［8］。动物实验表明，抑制乙肝表面抗原(HBsAg)是治疗慢性肝炎的基础，GL可改变HBV相关抗原的表达和抑制HBsAg的唾液酸化作用［9］。Matsuo［10］报道使用拉米夫定结合GL能更有效地控制肝炎病毒的复制，同时HBV-DNA的浓度被抑制。张压西使用主要含GL的复方甘草酸苷治疗慢性乙肝病人结果也表明其明显抑制乙肝病毒复制，能提高HBV- DNA阴转率［11］。Tsubota等［12］观察应用GL治疗170例丙型肝炎患者，发现可降低血清ALT和r-GT水平能力，尤其对r-GT水平降低更为显著，且无明显副作用，但对HCV-RNA水平无影响。还有报道GL用于治疗急性戊性肝炎，可使病人的AST和ALT水平减低，肝功能改善［13］。GL药物对于干扰素无反应的病人，能显著抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达，其所具有的糖皮质激素样作用可以降低谷氨酸羟化酶活性，促进胶原降解，明显减轻了肝细胞脂肪变性坏死和肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生及促进肝细胞再生等［14，15］。
3．3．2 SARS病毒
德国法兰克福大学医学院医学病毒学研究所的Cinatl等［16］发现甘草中的活性组分GL能有效抑制Vero cell中SARS相关病毒（SARS病毒临床分离株FFM-1和FFM-2）的复制。GL除了抑制病毒复制外，还抑制病毒的吸附和穿透功能。与在病毒吸附期加入相比较，在病毒吸附后加入甘草甜素对病毒的抑制作用更强（EC50 600mg/L vs 2400mg/L）。在病毒吸附期和吸附期后均加入GL效果更明显（EC50 300mg/L）。陈宇萍等［17］使用复方甘草酸苷治疗26例SARS临床病人认为其有抑制病毒复制、保肝降酶、抗炎、抗渗出作用，毒副作用小，可用于治疗传染性非典型肺炎。Hoever［18］使用15种GL的衍生物与GL对比进行抗SARS冠状病毒效能测试，其衍生物可增强抑制活体内冠状病毒的复制，使其细胞毒性加强。由于目前没有疗效肯定的抗SARS药物，GL制剂是很好的潜在的治疗药，很值得进一步的研究。
3.3.3 HIV病毒
自从20世纪80年代日本学者首次报道了GL抗艾滋病病毒HIV的作用，近些年对其抗HIV病毒作用进行了深入研究。Harads［19］研究表明GL可调低质膜的流动性防止感染HIV及抑制了HIV-1病毒诱导的细胞的融合。Takei［20］认为GL抑制CCL2或IL-10介导的CCR5的表达而抑制了在外周血单核细胞中R5 HIV病毒。Sasaki［21］观察外周血单核细胞HIV病人42个样品，发现其中13个培养基中的90%HIV病毒复制被GL抑制，其主要作用于NSI-HIV病毒，是由于CCL4和CCL5的产生而发挥抗病毒效应的。
Pliasunova［22］研究发现GL的烟酸盐可作为非竞争性的逆转录酶的抑制剂和有效地抑制HIV的复制。由于目前HIV病人和感染者的日益增多，GL的抗HIV机制更加值得进一步探讨。
近几年许多文献还报道GL有抗EB病毒、流感病毒、疱疹病毒等多种病毒效应。说明GL有广泛的抗病毒作用，对其抗病毒药理机制仍在深入研究中。
3．4 抗肿瘤
GL对多种肿瘤都有作用，其抗瘤效应在于抑制了核苷酸还原酶和DNA合成的限速酶，阻碍了瘤细胞由DNA合成前期向DNA合成期移行［23］，诱导癌细胞分化从而抑制癌细胞增殖。Chan［24］使用GL治疗黄曲霉素所致的肝瘤细胞系，表明GL可增强酶的解毒活性，使细胞的稳定性增加，消除了黄曲霉素的氧化应激，抑制了肝毒素的代谢活性而发挥效应。Hibasami［25］观察到GL抑制了KATO III胃癌和HL-60细胞系非白血性白血病在形态上的生长和致癌细胞凋亡的特征性变化的碎片。GL与其他抗肿瘤药对比的不同还在于其可预防肿瘤的发生。范钦桥［26］使用GL作用胆囊切除后大肠癌的实验研究表明GL可能通过中和机体内毒素清除体内的氧自由基，从而抑制NF-KB的活化，进而下调原癌基因bcl-2、p53及p21等的表达，预防胆囊切除后大肠癌的发生。日本学者对453名患者共服用GL制剂SNMC 2～16年，结果发生癌变者为7％;而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素治疗，发生癌变者占12％，而未使用SNMC者为25％，表明SNMC可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。
3．5 GL的其他作用
近年药理实验发现，GL对兔实验性高胆固醇症及胆固醇升高的高血压病人均有一定的降低血中胆固醇的作用，体外实验观察到甘草甜素1mM对CP50和AP50均能抑制50%溶血。其抑制部位，用同样剂量在Cis的A-Tee水解能系统中可见有35%的抑制效果，因而结论是由于抑制了Cis从而影响了补体效价CH50。在AP中的作用是C3的降低，由于补体反应被甘草甜素所抑制，相关的炎症的过程反应趋向缓解和静止，脂质系统和肝功能改善，动脉症的病理进程被阻断。
GL能够改善通过局部缺血和庆大霉素的肾毒性诱导的ARF小鼠的肾功能损害，其通过恢复水通道2的表达及伴随相应尿排出量的改变，在改善肌酐清除率尿渗摩尔浓度等肾功能参数的同时，部分恢复了ARF的肾脏功能［27，28］
GL还具有抗凝血，抑制血栓形成，保护心肌缺血所致的心肌损害和通过清除自由基发挥对DNA的辐射保护等作用。
4 GL的临床应用
目前GL类药物在临床主要用于病毒性肝炎，肝纤维化的治疗。颜宁［29］使用主要含GL的复方甘草酸苷治疗43例慢性乙型肝炎病人观察结果显示，复方甘草酸苷治疗确有降低转氨酶和总胆红素，改善临床症状及体征的作用，总有效率达到95．2％。叶立新等［30］对于146例慢性乙型肝炎肝纤维化患者应用主要含GL的复方甘草酸苷注射液40～l00ml，加入5％葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，1次/d，连用4周，然后改为序贯疗法，即口服复方甘草酸苷片50mg，3次／d，连用3个月。结果示注射4周、序贯治疗后总有效率分别为67.12％、81.51％(P＜0．05)；治疗前、后症状与体征、肝功能及肝纤维化指标比较差异有显著性(P＜0.05或P＜0．01)。宋慧东［31］对96例临床确诊为肝硬化患者随机分为两组，用药6周后观察两组的肝功能、肝纤维化指标变化及副作用比较，结果治疗组（β体-甘草酸）在碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TB）、凝血酶原时间（PT）、部分激活凝血酶原时间（APTT）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）的改善程度较对照组（α体-甘草酸）明显，两组比较差异有显著性（P＜0.05），且副作用β体-甘草酸亦小于α体-甘草酸（P＜0.05）。吴赤红［32］报道复方甘草酸苷可治疗SARS患者，对其患者肺部病变出现的时间、部位、范围及动态演变特点观察结果表明使用复方甘草酸苷的患者胸片改善50％，时间距高峰平均天数少于对照组，恢复期患者胸片完全吸收好转例数多于对照组患者，且对血白细胞、血糖及电解质无明显影响。陆海英［33］对73例SARS患者(其中37例患者应用复方甘草酸苷治疗)的临床资料进行回顾性分析。使用复方甘草酸苷组的激素最大剂量、激素减量时间及住院天数的绝对值小于未使用的，并可改善SARS患者干咳、胸闷、气短、关节痛等症状和使这些症状较快地得到缓解。
GL在临床上还应用于溃疡性结肠炎、SLE、婴幼儿毛细支气管炎，辅助治疗有机磷农药中毒和流行性腮腺炎以及难治性肾病综合征、眼科炎症、皮炎、药疹，以及结缔组织病、银屑病等与自身免疫反应密切相关的疾病，其应用会越来广泛。
5 结语
随着GL研究的不断深入，人们对其药代学、药理作用、临床应用等方面的认识也会愈加的深入和广泛，特别是近些年对GL类药物抗SARS病毒，HIV病毒和抗肿瘤机制的探讨，它是一个潜在的有效的治疗此类疾病的药物，而且GL及其衍生物的原料丰富，有相当大的潜在应有价值和市场前景，是极有前途的研究方向之一。
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作者单位： 1 330006 江西南昌，国家中药固体制剂工程中心，江西中医学院
2 276000 山东临沂，临沂市兰山区半程镇卫生院
(编辑：罗彬)