点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂国产坎地沙坦（Candesartan）治疗充血性心力衰竭(congestive heart failure)对运动耐量的影响。方法 选择符合充血性心力衰竭诊断的心功能为Ⅰ～Ⅲ级的患者共100例，根据年龄、性别、心功能随机分为2组，每组各50例。其中观察在常规治疗的基础上加用Candesartan；对照组仅采用常规治疗。分别于治疗前和治疗6个月后行运动心肺功能检测，检测气体代谢及做功指标。同时记录受试者的症状、体征及心功能分级。结果 观察组心衰复发住院率明显低于对照组（6.67%∶27.59%）。观察组与对照组比较最大摄氧量（Vo2max）明显增大（P＜0.01 ）；无氧阈(AT)明显增高（P＜0.01）；通气量（VE）明显增高（P＜0.05）；通气量（VE）/摄氧量（Vo2）增高（P＜0.05）；氧脉搏(O2Pulse)明显增高（P＜0.05）；最大心率明显增高（Ｐ＜0.01）；最大心率增值明显增高（Ｐ＜0.05）；运动时间明显延长（P＜0.01）；最大做功量（Wmax）明显增高（P＜0.01）；NYHA心功能分级平均改善0.5 级；症状和体征明显改善（P＜0.05）。结论 Candesartan通过改善左室重构和功能增加心脏射血量，进而改善心衰患者的运动耐量，减轻临床症状，降低再住院率的良好作用，从而为CHF的治疗提供了新的途径。
【关键词】 充血性心力衰竭； 运动耐量； 坎地沙坦； 运动心肺功能检测
To discuss effects of candesartan on exercise tolerace when it is used to treat congestive heart failure(CHF)
FENG Su-ting，WANG Yan，YAN Sheng-min，et al.
The First People’s Hospital，Baoding City，Hebei 071000，China
【Abstract】 Objective This article discusses the effect of candesartan-angiotensin Ⅱ receptor antagonists on exercise tolerace when it is used to treat congestive heart failure(CHF).Methods 100 patients were enrolled who with CHF and NYHA heart function class Ⅰ to Ⅲ degree grade. The patients were divided into two groups at random according to their age，sex，and pump function. There were 50 patients in each group. Observing groups had candesartan on the basis of the routine treatment; Control group only received the routine treatment. The patients of the two groups should have been examined with cardiopulmonary exercise test respectively six months before and after the treatment. Afterwards，we evaluated gas metabolism or work index. At the same time，we recorded the examinees’ symptom，physical sign and pump function grade.Results During the experiment two patients died，difference from observing group and control group each. Observing groups were apparently lower than control group in heart failure recurrence admission rate(6.67%：27.59%). Compared with control group，maximal oxygen uptake had obviously rised (P＜0.01) in observing groups; anaerobic threshold had obviously increased(P＜0.01);Ventilation capacity obviously increased(P＜0.05); Ventilation capacity/oxygen uptake increased evidently (P＜0.05); oxygen pulse had improved evidently(P＜0.05);maximal heart rate increment increased (P＜0.05); maximal heart rate increment increased (P＜0.05).exercise time obviously extensed(P＜0.01);maximal work obviously increased (P＜0.01); and NYHA heart function grade had enhanced 0.5 grade on average. Symptom and physical sign had obviously improved (P＜0.05).Conclusion Candesartan can enhance LV ejection volume by improving LV geometry structure and function，furthemore improve exercise tolerace of CHF. improving the patients’ clinical symptom and physical sign，declining recurrence admission rate. It can provide a new path for treatment CHF.
【Key words】 congestive heart failure; exercise tolerace； candesartan; cardiopulmonary exercise function test
充血性心力衰竭（CHF）是一个临床综合征，其特点是左室功能、结构和神经激素调节异常，伴有体力受限、体液潴留和寿命缩短［1］。充血性心力衰竭时组织和循环中肾素-血管紧张素系统（RAAS）活性增高，这个系统中基本效应激素是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），它具有维持血管张力，调节水盐平衡及促进细胞生长作用，而AngⅡ的这些生物学效应在充血性心力衰竭时将会加重左心室（LV）的前后负荷(压力和容量负荷)、刺激心肌细胞的生长和间质胶原纤维的增生，加重左心室收缩和舒张功能障碍，造成左心室几何结构异常（也就是心室重构），运动耐量明显下降。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂国产坎地沙坦(Candesartan)是其中具有高选择性而无激动剂活性的非肽类AngⅡ拮抗剂。它可通过特异性阻断AT1R而阻断RAAS，并通过改善心室的舒张末压及降低收缩压、抑制心肌细胞生长及胶原纤维增生，降低前后负荷、逆转左心室的重构，改善心肌收缩效率，增加运动耐量。但AT1拮抗剂到目前为止尚未进行大规模的关于运动耐量的保护作用的临床试验。本课题采用随机对照的试验方法，观察Candesartan对CHF患者运动耐量及心血管事件和意外的发生率的影响，并在血流动力学和神经内分泌角度探讨其作用机制，客观评价Candesartan治疗CHF的前景。
1 材料与方法
1 材料
国产坎地沙坦(Candesartan)为重庆圣华曦药业有限公司生产;主要仪器为美国PHYSIO-DYNE公司生产的MAX-Ⅱ心肺功能测试系统。
1.2 研究对象
选择于2003年11月～2004年11月期间在保定市第一医院门诊或住院治疗的充血性心力衰竭患者100例。所有病例均符合Framingham充血性心力衰竭诊断标准［2，3］，心功能分级均在Ⅰ～Ⅲ级范围内，所有病例根据年龄、性别、心功能分级被随机分成两个组（按随机数字排列表）。(1)对照组：50例，男31例，女19例，年龄62～82岁，平均(70.26±7.87)岁。心功能分级Ⅰ级16例，Ⅱ级16例，Ⅲ级18例。(2)观察组：50例，男29例，女21例，年龄60～81岁，平均(69.37±8.25)岁。心功能分级Ⅰ级14例，Ⅱ级15例，Ⅲ级21例。治疗前观察组、对照组之间比较，其年龄、性别、心功能方面均衡性良好（P＞0.05），治疗前两组之间在年龄、性别、心功能及各项气体代谢及做功指标方面均差异无显著性（P＞0.05）。两组之间具有可比性。
以上两组所有病例中，缺血心肌病58例，高血压心脏病27例，特发性扩张型心肌病15例。
1.3 研究方法
1.3.1 治疗方法
对照组：采用CHF常规治疗，如利尿剂、强心苷、β-肾上腺素能拮抗剂等。不用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。观察组：在上述常规治疗的基础上，加用国产坎地沙坦（Candesartan）2～4mg，每日1次。连续用6个月。
根据AHCRP（美国卫生保健政策研究局）推荐的RAAS拮抗剂用药禁忌证，以下情况应停药：(1)对该药有不耐受或副作用史；(2)血清钾≥5.5mmol/L难以降低；(3)症状性低血压，收缩压低于90mmHg的患者并发症危险大，对血清肌酐≥3.0ng/dl或估计肌酐清除率<30ml/min的患者，用药量减半。两治疗组病人治疗前常规检查均未有上述情况。
1.3.2 观察指标和方法 心衰症候群、心功能分级、气体代谢及运动指标：分别于治疗前和治疗6个月后采集上述指标。
(1)心衰症候群 笔者选择的心衰症候群包括：夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、肺部罗音、颈静脉反流征阳性、第三心音奔马律为主项；肝肿大、踝部水肿为次项。
临床疗效评定：显效：症状体征消失或基本消失，主项中具备两项或一个主项加上两个次项消失或基本消失即可。有效；心衰的程度和发作次数有明显减轻，主项中具备两项或一个主项加上两个次项消失或基本消失即可。无效：症状、体征与治疗前相同。加重：症状、体征与治疗前相比有所恶化，主项中具备两项或一个主项加上两个次项加重即可。
(2)心功能分级 应用美国纽约心脏病学会（NYHA）分级法［4］。
(3)气体代谢及运动指标 最大摄氧量（Vo2max），无氧阈(AT)，通气量（VE），通气量（VE）/摄氧量（Vo2），氧脉搏(O2Pulse)，最大心率(HRmax)，最大心率增值(△HRmax)，运动时间(ET)，最大做功量（Wmax）。
方法：受试者在测试前均需熟悉功率踏车，调整好面罩松紧度及通气支架高度，胸前佩心率表。采取连续递增负荷方案测试。整个运动测试过程中，仪器不断将受试者呼出气收集并输入分析泵，定点取样分析。通过配套软件即时测量、记录和处理规定负荷下受试者的心肺资料。包括运动时间、呼吸频率、心率、每分钟通气量、摄氧量，二氧化碳排量、呼吸商、氧脉搏，做功量各项动态变化曲线等。
1.3.3 统计学方法
计量资料用均数±标准差表示。观察组、对照组两组间两两比较采用方差分析，各组治疗前后的比较用配对设计的差值均数与总体均数比较的t检验，观察组与对照组疗效比较采用Ridit分析。
2 结果
本课题共100例充血性心力衰竭患者参加试验，其中2例患者死亡（对照组和观察组各1名），其中对照组1例于试验开始后58天因心衰急性发作死于急性肺水肿，观察组1例于试验开始后24天死于心脏性猝死。其他98人完成试验。在6个月试验过程中，观察组因心衰复发再住院2例，约占该组的4.0%。对照组因心衰复发再住院9例，约占该组的18.0%。对照组在试验过程中心衰复发再住院率明显高于观察组。
两组治疗前后各项观察指标的比较：对照组经6个月治疗后各项气体代谢及运动指标差异均无显著性（P＞0.05）。观察组各项指标差异均有显著性。见表1、2。表1 治疗6个月后观察组与对照组运动及气体代谢指标的比较 (略)表2 治疗6个月前后观察组各项运动及气体代谢指标的比较 (略)注：与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01 观察组与对照组临床疗效比较：观察组显效26例，有效22例，无效2例。对照组显效13例，有效31例，无效6例，经Ridit分析，观察组疗效明显高于对照组（P＜0.05）。
观察组与对照组再住院率比较，观察组再住院病人2例，再住院率为4.0%；对照组再住院病人9例，再住院率为18.0%；经χ2检验分析，观察组在再住院率上明显低于对照组（P＜0.01）。由于两组总例数和死亡例数较少，观察时间较短，因此，死亡率统计分析意义不大。
3 讨论
研究表明RAAS在心衰的发生、发展中起着重要的作用［5～8］。AngⅡ是一种强有力的血管收缩剂，通过醛固酮的释放，促进钠、水潴留。再者AngⅡ是一种心肌细胞和成纤维细胞的生长因子［9～14］，这些细胞接触AngⅡ将诱导基因的表型发生特异性的改变，这些改变与心肌重构阶段基因的表型的改变相类似［15，16］。AngⅡ还可通过一些化学物质的释放如：去甲肾上腺素、内皮素，使心脏和全身的其他神经-激素系统活化。RAAS活化所产生的短期效应是增加心脏的前后负荷；长期效应包括以心脏扩张为特征的心肌重构、肥厚和心室结构的改变。所有这些因素均增加了心肌的耗氧量，加重左室功能的衰竭。因此，阻断RAAS将对这个临床过程产生有益的效果。包括延长生存时间［17～19］。
STRETCH(坎地沙坦的剂量与心衰的症状、耐受力及对运动试验的反应)调查和ELITE-Ⅱ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅱ)试验中显示：AT1拮抗剂在发病率和死亡率方面的作用明显优于对照，同时在改善运动的耐受方面也明显优于对照［20］。ELITE-Ⅰ(络沙坦在成年人中的评估-Ⅰ) 研究报道：服用络沙坦的CHF病人死亡率低于卡托普利治疗CHF的病人。RESOLVD［21］（左室衰竭治疗策略的随机评估）是第一个进行—单独使用AT1拮抗剂；联合使用AT1拮抗剂与ACEI；单独使用ACEI治疗CHF研究的小规模临床试验。有两个主要发现：(1)ACEI（Enalapril 依那普利）与AT1拮抗剂（Candesartan 坎地沙坦）在6MWD(6min步行距离)、心室功能、NYHA分级、QOL（生活质量）方面有相似的效果。尽管使用Candesartan导致AngⅡ增加，但与依那普利相比对醛固酮的作用基本相似。两种药物都显示出良好的耐受性。尽管目前对于应用AT1拮抗剂治疗充血性心力衰竭的效果争议较大，且尚无大规模的临床试验，但是，它的良好的耐受性及在控制高血压方面的肯定疗效预示着AT1拮抗剂在治疗充血性心力衰竭的广阔前景。
我们在CHF常规治疗基础上加用国产坎地沙坦口服治疗6个月后观察到观察组治疗前与治疗前比较出现明显改善。这表明国产坎地沙坦通过抑制AngⅡ与它的特异受体AT1结合降低左室前后负荷，抑制心肌细胞肥厚性生长与纤维组织增生，逆转了左室的重构，改善左室顺应性及做功的效率，提高了运动耐量。表现在心衰症候群方面，观察组显效率与总有效率都高于对照组。观察组在显效率与总有效率方面分别比对照组高26%与8.0%。在再住院率方面，观察组与对照比较再住院率明显低（4.0%：18.0%）。本课题的结果表明，CHF患者在常规抗心衰治疗基础上加用国产坎地沙坦，其临床疗效高于常规治疗。国产坎地沙坦可能通过以下几方面作用发挥其作用：(1)抑制血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌的收缩作用，减轻心脏的后负荷。(2)抑制血管紧张素Ⅱ的刺激醛固酮的释放作用，减轻CHF患者的钠水潴留，降低心脏前负荷。(3)抑制血管紧张素Ⅱ对心肌细胞生长及间质纤维细胞增生的刺激，改善左室的重构及舒张功能。AngⅡ受体拮抗剂通过降低心脏的前后负荷、抑制心肌细胞肥厚性生长及心肌纤维化，降低心室壁的应力及心肌耗氧量，减轻心肌纤维化、防止心室进行性扩大，改善心收缩和舒张功能，从而提高心肌对氧的利用效率，调节心肌细胞能量代谢的最低耗氧途径，增加心衰患者的运动耐量及生活质量。
4 结论
本课题重点研究了AT1拮抗剂国产坎地沙坦（Candesartan）与其他抗常规心衰药物联合治疗充血性心力衰竭时在改善运动耐量和功能方面所起发挥的作用。经6个月治疗与常规治疗的对比观察，并于观察期前后测量气体代谢指标。结果表明，Candesartan在治疗充血性心力衰竭方面有着良好的临床效果。并可使最大摄氧量、无氧阈、氧脉搏、最大做功量改善，心功能恢复、症状体征改善。通过抑制血管紧张素系统的激活对血管和心肌组织所产生的不利的生物学效应，拮抗其对心血管系统血流动力学和神经内分泌效应，从而为充血性心力衰竭的治疗提供更多的选择。由于课题时间、经费有限，如能进一步扩大观察例数、延长观察时间，可能在了解不同原发病之间、不同心衰类型之间的不同方面提供更有价值的临床依据。如同时对一些循环体液因子如AngⅡ进行观察，使结果更具有临床价值。
【参考文献】
1 Packer M. Survival in patients with chronic heart failure and its potential modification by drug therapy. In Coha，J N.(ed.)：Drug Treatment of Heurt Failure，2nd ed. Secaucus，N J ATC International，1988，273-281.
2 Mckee PA，Castell WP，McNamara PM，et al. The natural history of congestive heart failure，the Framingham study. N Engl J Med，1971，285：1441-1448.
3 Maranti PR，Tobin JN，Wassertheil-Smoller S，et al. The relationship between left ventricular systolic function and congestive heart failure diagnosed by clinical criteria. Circulation，1998，77：607-614.
4 Criteria Committee，New York Heart Association，Inc. Diseases of the Heart and Blood Vessels. Nomenclature and criteria for Diagnosis. 6thed Boston little Brown and Co，1964，114-120.
5 Packer M. Neurormonal interactions and adaptation in congestive heart failure. Circulation，1988，77：721-729.
6 Levien TB，Francis GS，Goldsmith SR，et al. Activity of the sympathetic nervous system and rennin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J Cardiol，1982，49：1659-1668.
7 Goldsmith SR，Hasking GJ，Miller E. Angiotensin Ⅱ sympathetic activity in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol，1993，21：1107-1115.
8 Schunkert H，Sadoshima J-I，Cornelius T，et a l.Angiotensin Ⅱ induced growth response in isolated adult rat heart：Evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin Ⅱ.Circ Res，1995，76：489-496.
9 Matsubara H，Kanasaki M，Murasawa S，et al. Differen-tial gene expression and regulation of angiotensin Ⅱ receptor subtypes in rat cardiac fibroblasts and cardiom-yocytes in culture. J Clin Invest，1994，93：1592-1599.
10 Schorb W，Peeler TG，Madigan NN，et al. Angiotensin Ⅱ induced protein tyrosine phosphorylation in neonatal rat cardiac fibroblasts. J Biol Chem，1994，269：1962-1968.
11 Crabos M，Roth M，Hahn AW，et al. Characterization of angiotensin Ⅱ receptors in cultured adults rat cardiac fibroblasts：Coupling to signaling systems and gene expression. J Clin Invest，1994，93：2372-2378.
12 Weber KT. Myocardial collagen matrix remodeling in atrial hypertention. Eur Heart J，1992，13(upplD)：24-31.
13 Baker KM，Aceto JF. Angiotensin Ⅱ stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cell. Am J Physiol，1990，259(Heart Circ Physiol)：H610-H618.
14 Schorb W，Booz GW，Dostal DE，et al. Angiotensin Ⅱ is mitogenic in neonatal rat cardiac fibroblasts. Circ Res，1993，72：1245-1254.
15 Griendling KK，Murphy TJ，Alexander KW. Molecu-lar biology of the rennin-angiotensin system. Circulation，1993，87：1816-1822.
16 Evertt AD，Heller F.AT1 receptor gene regulation in cardiac myocytes and fibroblasts. J Mol Cell Cardiol，1996，28：1727-1734.
17 Pfeffer MA，Pfeffer JM，Steiberg C，et al. Survival after an experimental myocardial infarction：beneficial effects of long-term therapy with captopril. Circulation，1985，72：406-412.
18 CONSENSUS Trial Study Group. Effectsof enalapril on mortality in severe congestive heart failure：results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survi-val Study (CONSENSUS). N Engl J Med，1987，316：1429-1435.
19 SOLVD Ivestigators. Effect ofenalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.N Engl J Med，1991，325：293-302.
20 Riegger GA，Bouzo H，Petr P，et al. Improvement in exercise tolerance and symptom of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil. Symptom，Tolerance，response to exercise trial of candesartan cilexetil in heart failure(STRETCH) investigators. Circulation，1999，100：2224-2230.
21 Mckelvie RS，Yusuf S，Pericak D，et al. Comparison of candesartan，enalapril，and their combination in congestive heart failure：Randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction(RESOLVD)pilot study. Circulation，1999，100：1058-1064.
作者单位： 071000 河北保定，保定市第一人民医院
(编辑：齐永)