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沙尔威辛（salvicine, SAL）是中国科学院上海药物研究所天然产物化学研究室从药用植物红根草中提取分离，再经修饰优化而得到的一个全新结构的二萜醌类化合物。体外实验表明，SAL对包括肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌和宫颈癌在内的人实体瘤细胞的增殖生长具有显著的抑制作用，其活性明显高于同是植物来源的阳性对照药长春新碱（VCR）和鬼臼乙叉甙（VP－16）。体外抗肿瘤实验同时表明SAL对胃癌、肺癌细胞有相对的选择性。SAL能明显诱导人红白血病K-562和胃腺癌SGC-7901细胞凋亡，并呈现良好的量效和时效关系。SAL对K-562和SGC-7901两种细胞的增殖周期均有显著影响，阻滞两种细胞于G0～G1期。体内实验显示SAL对小鼠S-180肉瘤和Lewis肺癌，以及人肺癌A-549和LAX-83，人胃癌SGC-7901、MKN-28和MKN-45，人肝癌SMMC-7721，人乳腺癌MDA-MB-435和MDA-MB-231，人骨肉瘤OS-1等裸小鼠移植瘤有明显的生长抑制作用，其中对人肺癌和胃癌移植瘤的活性最强。此外，SAL呈现良好的抗耐药作用，对KB/VCR、MCF-7/ADM、K-562/A02和MKN-28/VCR4株人癌多药耐药细胞株具有很强的生长抑制作用，IC50值分别为4.50μmol/L、1.40μmol/L、1.55μmol/L和0.97μmol/L。SAL的耐受因子（RF）的平均值为1.2，远远低于VCR的86.6、VP-16的53.7和阿霉素（ADM）的233.2。对抗耐药作用分子机制的探索显示SAL能明显降低K-562/A02多药耐药基因MDR-1及P-gp蛋白的表达。SAL对K-562/A02及其亲本细胞具有同等强度的凋亡诱导作用，同时K-562/A02细胞的Bcl-2 mRNA的表达下调，Bax/Bcl-2的比例上升，上调caspase-1、caspase-3酶活性，表明SAL的抗耐药作用与其强有力的诱导耐药株细胞凋亡的能力有关。
SAL抗肿瘤作用机制研究表明其能特异性地抑制拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ,TOPO Ⅱ）介导的负超螺旋pBR322的解旋和kDNA去连环作用，而对TOPO Ⅰ的催化活性无影响。另外，两个独立的DNA伸展试验结果表明，SAL不能嵌入DNA。SAL是一种新的非DNA嵌入型TOPO Ⅱ抑制剂。以pBR322为底物，检测了SAL对TOPO Ⅱ催化循环的作用特点，结果表明SAL可作用于TOPO Ⅱ催化循环中的多个环节，包括促进TOPO Ⅱ与DNA的结合，抑制链转移前后DNA的再连接等，提示SAL可能主要通过抑制DNA的再连接捕获可切割复合物，造成DNA双链断裂。应用一个酿酒酵母遗传系统，我们还进一步证明了TOPO Ⅱ是SAL细胞内主要作用靶点。
以人白血病HL-60和乳腺癌MCF-7细胞为模型，探讨了SAL导致的细胞DNA损伤与其抗肿瘤活性的关系以及DNA损伤是否有基因特异性。在两个细胞模型上同时证明，DNA损伤与SAL导致的肿瘤细胞增殖生长抑制高度相关；SAL能使c-myc的基因P2启动子区域优先发生断裂，进而抑制c-myc的转录，但对c-myc基因3′末端片段无明显影响；SAL同时引起c-fos和c-jun基因在转录水平上的表达上调。进一步的研究发现，SAL对MCF－7细胞的短暂作用对p53、p21基因的表达没有显著影响，表明其诱导的MCF-7细胞凋亡不依赖于p53途径。
我们的研究还表明，端粒酶参与了SAL诱导人白血病HL-60细胞凋亡过程中的调控，在这过程中端粒酶活力下降。随着HL-60细胞凋亡率的上升，端粒酶催化亚基hEST2/hTRT和相关蛋白TP1的表达明显降低，另一RNA组分hTR则无可见性变化。端粒酶亚基的去磷酸化是端粒酶活力下调的可能机制之一。最新的研究结果表明，SAL具有明显的抑制人脐静脉ECV-304内皮细胞增殖、迁移、管腔形成和鸡胚尿囊膜新生血管生成的作用，并能抗人乳腺癌MDA-MB-435裸小鼠移植瘤的肺转移。
由于SAL结构的新颖性和显著的体内外抗肿瘤活性，1996年以来，SAL的研究开发先后被列为上海市现代生物与新药产业发展基金赞助项目，国家科技部医药技术创新“1035”项目，中国科学院创新药物研究特别支持项目。经过四年多的时间，现已完成SAL的全部临床前研究工作和申报资料，并已通过中国药品检定所的复核，即将进入临床Ⅰ期试验。SAL作用机制的研究，特别是其良好的抗耐药作用和新生血管生成抑制作用的发现，为临床试验提供了理论依据，奠定了基础，增强了信心。SAL有可能成为具有我国自主知识产权的一类抗肿瘤新药。
(编辑：邓 锋)
作者单位： 200031 上海， 中国科学院上海药物研究所