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心肌缺血预处理机制进展及其临床应用

来源:中华医药杂志
摘要:【摘要】心肌缺血预处理(ischemicpreconditioning,IP)是指反复短暂的缺血发作可以使心肌在后续性较长时程缺血中得到保护,从而减少心肌缺血再灌注(ischemicreperfusion,I/R)所引起的心肌细胞损伤,增加心肌细胞对缺血缺氧的耐受能力。其表现为,I/R后心肌梗死面积的减小,心律失常发生率降低,并促进再灌注后心......

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    【摘要】  心肌缺血预处理(ischemic preconditioning,IP)是指反复短暂的缺血发作可以使心肌在后续性较长时程缺血中得到保护,从而减少心肌缺血再灌注(ischemic reperfusion,I/R)所引起的心肌细胞损伤,增加心肌细胞对缺血缺氧的耐受能力。其表现为,I/R后心肌梗死面积的减小,心律失常发生率降低,并促进再灌注后心肌功能的恢复等。本综述从细胞信号传导学说入手,以经典相为例,重点阐述缺血预处理发生时心肌细胞内涉及的触发因子、中介因子和效应子三个环节,以探讨缺血预处理的机制,企盼有助于进一步扩大临床应用规模,以利于临床防治缺血性心脏病。如对IP模拟药物的研制等。

    【关键词】  心肌缺血;缺血预处理(IP);缺血再灌注(I/R);临床应用

      【Abstract】  Ischemic preconditioning (IP) is defined as the adapted protective mechanism induced by short periods of temporary ischemic stress which results a marked resistance of the myocardium to a subsequent more prolonged period of the same stress.This protection induced reductions in ischemic reperfusion (I/R) injury in cardiomyocytes and increases the tolerant ability to hypoxia.During ischemic reperfusion it is associated with smaller infarction size,less cardiac arrhythmias,and better myocardial function recovering,etc.This review studies the mechanism of IP and its clinical application nowadays:from the cellular signal transduction theory,putting the emphasize on trigger factor,mediated factor and effect factor,which will be hoped greatly using in ischemic heart disease precaution and treatment to receive a new outbreak for example,it will help to make new IP mimetic drugs.

    【Key words】  myocardial ischemia;ischemic preconditioning(IP);ischemic reperfusion(I/R);clinical application

    1  关于缺血预处理(IP)

    1.1  IP概念的提出  1986年11月,Murry[1]等报告:短暂反复结扎犬的冠状动脉左旋支后,发现心肌梗死范围比一次结扎该动脉左旋支40min减少了75%(P<0.01)。于是认为多次短暂的缺血发作可以使心肌在随后的持续性缺血再灌注中产生很强的抵抗力和保护作用,这种现象被称为缺血预处理(ischemic preconditioning,IP)。这一概念的提出,打破了人们对心肌缺血性损伤的传统认识,是对传统观念的挑战。欧美及日本许多学者对此进行了大量的研究,并取得了很大的进展。他们指出IP具有比任何保护性药物都强的心肌保护作用,是组织细胞对抗I/R损伤最有效的内源性自身保护措施[2],是至今为止唯一真正有效保护心肌的途径。可以说是心肌保护的新的里程碑,是人们对心肌保护认识的飞跃。

    1.2  IP概念的发展

    1.2.1  IP的不同种属性  IP不仅对狗心肌有保护作用,学者们通过对狗、猪、兔、大鼠等的动物实验相继发现不同种属都普遍存在此现象。临床证据表明,人类也存在IP现象。Ikonomidis等对游离的人心肌细胞的研究显示,人心肌缺血预处理的机制与动物实验相似。1993年Yellon等首次将IP用于体外循环下冠状旁路移植术(CAGB)中,发现IP能明显减轻心肌ATP含量的下降,加速心脏功能的恢复,从而第一次证明了IP对人类缺血心脏具有保护作用。接下来的人体实验都证实了人体中IP的存在。

    1.2.2  IP的不同组织器官性  1996年Kaeffer等用透射电镜观察大鼠冠脉内皮细胞(endothelial cell,EC)的结构变化,发现IP不仅能保护EC,而且能全面保护血管内皮细胞。相继又有许多报道IP可以保护神经、小肠、大脑、肾、肝脏、肺、骨骼肌等器官组织由于I/R所导致的损伤。见于IP具有种属普遍性,组织器官普遍性,笔者认为IP具有广阔的研究和应用前景。

    1.2.3  IP的远程保护作用  实验表明,局部缺血预处理对远端未预处理心肌组织具有保护作用,其他器官(上肢,小肠[3],肾[4]等)的短暂缺血也可实现心肌保护作用,这一现象不同于经典的缺血预处理,因此被命名为远端缺血预处理(remote preconditioning,RPC)或交叉预处理。1993年,Przyklenk等观察到对左旋支施行预处理可明显增强前降支所支配区域心肌的抗缺血性损伤能力。继之,Gho等于1996年发现将小肠或者肾脏缺血15min,对阻闭冠脉60min的心肌也有保护作用,显著缩小心肌梗死面积。目前研究显示[5],IP是机体对缺血性损伤的整体反应,而不是局限性反应,而内源性NO的合成是RPC的关键[6]。

    1.3  IP作用的双相过程  心肌缺血预处理的保护作用呈双相过程,第一相称预处理的快速相,出现预处理的数分种,持续1~3h,又称IP的经典相。第二相称预处理的延迟相,它出现在初次缺血后的24~96h。这种心肌保护作用的再现,又称为“保护第二窗”。研究显示,发挥心肌保护作用的时间位点主要在延迟相。

    2  IP对心肌的保护作用

    2.1  显著缩小心肌梗死的面积  IP能抑制I/R后细胞的坏死和凋亡,而心肌细胞的坏死和凋亡正参与了I/R后梗死灶的发生、发展[7]。

    2.2  减少心律失常和心肌机能异常  许多资料已表明IP可以减少心肌收缩机能异常。这些并不是因心肌顿抑被抑制引起的。但文献中有关缺血预处理中挛缩启动的观点有争论,这可能由于标本和实验模型不同所致。现在还没有充分的证据来证明这些结果是由于不同的作用机制所致。

    2.3  能改善心肌组织,保护心肌内细胞和微血管的存活,促进再灌注后心肌功能的恢复  IP对缺血再灌注的心肌保护作用,表现为心肌细胞内胞浆酶(CPK,LDH)的漏出减少,心肌蛋白质和心肌肌红蛋白释放降低,心肌组织脂质过氧化产物MDA生成减少,以及心肌组织钙聚积程度减轻。IP还能改善缺血性心电图ST段的变化,保护分布在缺血区的交感和副交感神经传出纤维。

    3  IP的作用机制研究进展

    过去曾经认为IP的保护作用为心肌固有侧支循环的开放以及一些有保护心肌作用的物质的释放。随着研究的不断深入,发现IP可能是通过缺血刺激神经内分泌和旁分泌,产生大量的细胞外信使物质,作用于心肌细胞表面的特异性受体,激活细胞内的信号传导系统和调节细胞核内的基因表达,从而产生心肌保护效应[8]。但IP的全面具体机制尚未完全阐明。现已把研究的重点集中在IP发生时心肌细胞内涉及的触发因子、中介因子和效应子三个环节上。本文从此细胞信号传导学说入手,主要以经典相为例,研究IP的机制。

    心肌IP的保护作用呈双相过程,因此可能应该有各自不同的心肌保护的细胞机制。

    3.1  经典预处理机制  缺血刺激可诱导机体生成大量的内源性心肌保护物质,如腺苷、缓激肽、阿片肽、前列腺素、氧自由基等参与早期IP的触发环节[9]。触发因子首先需与其相对应的G蛋白耦联受体结合,激活细胞膜上的磷脂酶C,水解磷脂酰肌醇二磷酸并释放二磷酸肌醇和二酯酰甘油,升高的Ca2+和二酯酰甘油随后促进下游的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)磷酸化。活化后的PKC自细胞浆转移至线粒体膜上,开放另一重要中介因子ATP敏感性钾通道(KATP通道),最终诱发预适应保护机制。PKC也可作为其下游的蛋白酪氨酸激酶的诱导因子直接发挥作用或继续激活下游的丝裂原活化蛋白激酶通路,通过一系列级联反应实现心肌内源性保护作用[10]。

    3.1.1  触发因子

    3.1.1.1  腺苷受体学说  腺苷是一种心肌内源性保护物质,其生成及释放与活跃的能量代谢紧密相连,在心肌生成最多。现已证明,腺苷主要通过效应器细胞上的特殊受体(腺苷A1、A2A、A2B、A3受体)相结合来完成它的生理功能。在IP中,A1、A3腺苷受体被认为是触发因子,并在缺血预处理中发挥保护效应,是心肌可以耐受长时间缺血的主要原因。在许多标本上,激活A1腺苷受体而引起的保护效应已被描述。McCully等报道仅阻断家兔的A1和A3受体就几乎完全抑制了缺血预处理的作用。这些研究强有力的说了A1和A3腺苷受体直接参与了缺血预处理的触发阶段。Kitakaze等在狗的实验研究中发现冠状静脉血的腺苷水平在第一次灌注时即明显升高,在后几次重复的阻断再灌注中,这种作用进一步增强。由此认为IP所致的腺苷一过性合成与释放是其心肌保护作用的主要因素。该腺苷假说现已被大多数学者接受[11]。但是否参与了大鼠心脏的IP保护尚有争议。Lagey等报道腺苷也参与了大鼠的IP保护,而多数文献对此成否定意见。这一点还有待于进一步考证。

    3.1.1.2  缓激肽  心脏有独立的激肽系统,在缺血期间释放缓激肽,具有保护心肌的作用。在家兔心肌血管内灌注缓激肽β2受体阻滞剂可以阻断IP的保护作用,而灌注外源性缓激肽则可以模拟IP,缩小心肌梗死面积。研究表明,当缺血时间短或频率低时,缓激肽是必需的IP触发因子,而在较长时间频率较大的缺血刺激下,腺苷则在预处理中发挥更为重要的作用。现也有报道说缓激肽的转导途径可能是通过NO通路介导心肌保护[12]。笔者认为这两种机制都可能同时存在,但通过PKC的途径可能性要大一些。

    3.1.1.3  阿片系统  内源性阿片系统与许多病理生理状态有关,Schultz等最先发现阿片受体与鼠心肌缺血预处理有关。目前普遍的观点一致认为阿片类物质参与预处理的机制是通过δ受体与G蛋白耦联,继而发生连续的级联反应实现的[13]。Romano[14]等研究发现目前临床芬太尼的标准治疗剂量并不能起到保护心肌的作用,而混合κ受体激动剂却能有效地保护心肌。最近,Wang[15]和Zhang[16]等发现应用最新芬太尼类药物—雷米芬太尼(remifentanil)预处理后能产生心肌保护作用,它正是作用于δ、κ受体而起作用的。

    3.1.1.4  其他内源性触发因子  前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素、内皮素等在IP的作用都有所研究[17]。但尚有许多在机制上的争议。可能是因为实验动物种类和模型的差异形成的。另外,外源性钙离子也可诱导PKC介导的心肌预处理,但具体机制也未达成共识。

    3.1.2  中介因子

    3.1.2.1  KATP通道  三磷酸腺苷敏感钾通道(KATP)在心肌缺血预处理中发挥着重要作用。既往认为,二氮嗪diazoxide作为KATP开放剂,是通过MitoKATP通道介导和调节的,具有促进缺血再灌注后心肌功能的恢复,明显降低心肌梗死范围等心肌保护作用[33]。但Suzuki[17]等发现二氮嗪是通过SarKATP通道发挥作用的:通过激活SarKATP通道缩短动作电位时程,平台期缩短限制Ca2+内流,从而减轻细胞内的“钙超载”发挥心肌保护作用。MitoKATP或SarKATP通道究竟是何种途径发挥主导作用仍然存在争议,但现今越来越倾向于SarKATP通道[18]。

    3.1.2.2  蛋白激酶PKC  PKC在IP中可能通过使蛋白磷酸化而起作用。例如,使肌膜和MitoKATP通道磷酸化起作用。但对一些大动物实验模型的研究却得出了不同的结论,这可能是由于未能完全阻断PKC通路的原因。有研究显示,仅PKCε参与介导了IP。通过对酶活化的时间分析,能推测出PKC为IP所致介质而非触发点。

    3.1.3  效应子  经典IP的效应子目前尚未明确。IP后心脏中乳酸盐的沉积减少,代谢降低,糖原储存耗竭,降低缺血期细胞内酸化,钠离子交换,细胞骨架的改变及坏死因子(TNFα)的下调[19],都可能是其最终效应子。

    3.2  延迟预处理机制  与经典相相似,延迟相细胞信号传导也同样包含三个环节。它的触发因子较经典相更广泛。包含了一些药物源性因子:如活性氧、一氧化氮、内毒素、腺苷受体激动剂、阿片受体激动剂等。非药源性的有缺血、热应激等。中介因子:延迟相翻译合成的各种保护蛋白如一氧化氮诱导合成酶、热休克蛋白、环氧化酶-2和锰-超氧化物歧化酶等作为中介固子最终参与心肌急性适应反应。效应子:晚期IP是一种复杂的多基因现象,它通过一系列细胞内信号和基因通过合成蛋白和KATP通道起作用。

    3.2.1  一氧化氮诱导合成酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)  一氧化氮诱导合成酶介导的IP已达成共识。NO能调节神经递质,局部活性物质的释放,通过激活COX生成前列腺素而发挥作用。有些研究显示,COX-2在IP中主要通过核因子KB(NF-KB)等调节转录,与iNOS相互作用产生保护效应。

    3.2.2  热休克蛋白HSP和抗氧化物酶  大量研究证明,热休克蛋白参与了IP的延迟相,而对经典相没有作用。但也有不少学者认为HSP表达的增加可能仅仅是心肌对抗应激反应的一种标记物。

    心肌细胞内的抗氧化酶主要有超氧歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱苷肽过氧化物酶及还原酶。如Mn-SOD现已被大量事实证明参与了晚期IP。

    4  IP的临床应用

    虽然IP还没有真正大规模的用于临床,但从众多例子中可以看出IP用于临床是安全可靠的[20]。

    4.1  药物预处理  由于临床上难以实现IP,所以近年来国内外学者提出了一种新的概念—药物预处理。即用药物替代缺血刺激,产生缺血预处理样的保护作用。如单磷脂A(MLA-P)[21]、瑞芬太尼[22]模拟IP,在临床上的应用都取得了一定的效果。

    4.2  临床外科应用  现今,IP在经皮穿刺腔内冠状动脉成形术PTCA、冠脉搭桥术、心脏的保存、心脏移植以及冠心病防治方面都有重要临床意义。但对于外科整形、血管重塑、移植等应用都还十分缺乏,还需要大量的减少发病率和死亡率的证据,来证明临床上实行IP的可行性[23]。另外,对于糖尿病病人[24]和老年病人[25],是否能实施IP还尚待研究。

    5  展望

    今后人们还将继续研究探讨缺血预处理的深层确切机制,并将进一步加强临床方面的研究应用,为缺血性心血管疾病的临床和康复治疗领域开辟新的途径。相信在不久的将来,临床上会充分利用这种内源性调控保护作用,将冠心病的防治推向新的阶段。

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      作者单位: 110001 辽宁沈阳,中国医科大学(△为八十九期七年制学员)

   (编辑:石  岚)

作者: 董云霞,范书铎 2006-8-19
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