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【摘要】 目的 研究利蓝注射液是否具有药物依赖性。方法 采用大、小鼠自然戒断实验及催促实验作药物依赖性研究。结果 与生理盐水组比较，利蓝注射液高、中、低剂量组均未出现外观体征和行为活动以及植物神经系统功能变化。结论 未发现利蓝注射液对SD大鼠和KM小鼠有明显的药物依赖性。
【关键词】 利蓝注射液；药物依赖性；大鼠；小鼠
Research of Yajialan injection dependence
ZHANG Jin-juan，XIE Li-fen.Department of Multimedia，Guiyang Medical College，Guiyang 550004 China
【Abstract】 Objective To study the dependence of compound Yajialan injection. Methods To observe whether the compound Yajialan injection has the characteristics of addiction by the withdawal test and precipitation test in rats and mice. Results Compared with NS group，the compound Yajialan injection groups (high，medium，low dosage) haven’t been found the apparent changes in appearances，behaviors and nervous system engineries in rats and mice. Conclusion compound Yajialan injection hasn’t the apparent dependence characteristic in SD rats and KM mice.
【Key words】 compound Yajialan injection； drug dependence； rats； mice
利蓝注射液临床拟用于镇痛，本文对其药物依赖性进行研究，为其临床应用提供相关的实验依据。
1 材料与方法
1.1 药物 利蓝注射液，由贵州同济堂药业有限公司提供，批号：20041126；性状：蓝色澄明液体 ；规格：2ml/支。实验时用生理盐水配成所需浓度。盐酸吗啡注射液，10mg/1ml，东北制药集团公司沈阳第一制药厂，批号：041104。盐酸纳洛酮注射液，0.4mg/1ml，北京四环医药科技股份有限公司，批号：0407162。氯化钠注射液，贵州省安顺制药厂，批号：041101。
1.2 实验动物 KM小鼠、SD大鼠，均为二级实验动物，由贵阳医学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK（黔）2002－0001。
1.3 实验方法
1.3.1 自然戒断实验［1］
1.3.1.1 小鼠自然戒断实验［2］ 小鼠100只，雌雄各半，体重19.98±1.07g，分层随机分为5组：生理盐水组（正常对照组，等容积生理盐水）、吗啡组（阳性对照组，剂量从15mg/kg逐渐增至44mg/kg）、利蓝注射液高剂量组(剂量从6.9ml/kg逐渐增至20ml/kg)、利蓝注射液中剂量组(剂量从3.4ml/kg逐渐增至10ml/kg)、利蓝注射液低剂量组(剂量从1.7ml/kg逐渐增至5ml/kg)，每组20只。各组动物均按剂量递增的方式（见表1）分别于每日上午8时和下午8时按表1 药物和剂量ip 1次，每日2次，连续30天，在停药前的24h及停药后的48h内每隔4h观察记录动物的外观体征和行为活动（应激性、饮食、睡眠、自发运动活动、攻击性、警觉程度、神经反射、竖尾、震颤、惊厥、呼吸、体温、体重）、植物神经系统功能变化（腹泻、流涎、流泪、恶心、呕吐、瞳孔大小），比较各组间的差异。
1.3.1.2 大鼠自然戒断实验 大鼠50只，雌雄各半，体重186.92±12.41g，如前分为5组，每组10只，各组动物均按剂量递增的方式分别于每日上午8时和下午8时按表2 药物和剂量ip 1次，每日2次，连续30天，在停药前的24h及停药后的48h内每隔4h如前观察记录动物各项指标。
1.3.2 催促实验［1］
1.3.2.1 小鼠催促实验 小鼠100只，雌雄各半，体重20.00±1.09g，随机分为5组：生理盐水组（对照组，等容积生理盐水）、吗啡组（吗啡100mg/kg［2］）、利蓝高剂量组(利蓝注射液20ml/kg)、利蓝注射液中剂量组(利蓝注射液10ml/kg)、利蓝注射液低剂量组(利蓝注射液5ml/kg)，每组20只，动物均于每日上午8时和下午8时按各自药物和剂量ip 1次，每日2次，连续5天，末次给药后6h ip纳洛酮5mg/kg催瘾，观察动物的外观体征和行为活动、植物神经系统功能变化，ip纳洛酮后1～2h内动物出现的戒断症状及体重变化，比较各组间的差异。
1.3．2．2 大鼠催促实验 大鼠50只，雌雄各半，体重189.08+12.20g，分层随机分为5组：生理盐水组（对照组，等容积生理盐水）、吗啡组（吗啡80mg/kg）、利蓝注射液高剂量组(利蓝注射液16ml/kg)、利蓝注射液中剂量组(利蓝注射液8ml/kg)、利蓝注射液低剂量组(利蓝注射液4ml/kg)，每组10只，动物均于每日上午8时和下午8时按各自药物和剂量ip1次，每日2次，连续5天，末次给药后6h ip纳洛酮4mg/kg催瘾，观察指标如小鼠催促实验。
1.4 统计学处理 结果计量资料用均数±标准差(x±s)表示，采用Excel 2000作组间t检验；计数资料作卡方检验。
2 实验结果
2.1 自然戒断实验
2.1.1 小鼠自然戒断实验 每次给药后吗啡组小鼠均出现竖尾、不停走动等兴奋现象，持续约2～4h，随着剂量的增加，竖尾现象更加明显，走动时间逐渐延长，瞳孔缩小，呼吸减慢，食量、排便减少，体重减轻，未见明显的恶心、呕吐，末次给药停药24h后，吗啡组动物可见扭体反应，自发运动、攻击性增强，动物出现震颤、神经反射增强、呼吸加快、瞳孔扩大、腹泻等，对受试动物轻轻吹气可见其警觉程度和神经反射明显增强，甚至会诱发动物间的攻击行为。生理盐水组和利蓝注射液高、中、低剂量组在给药期间及停药后均未见竖尾、扭体、腹泻、震颤、瞳孔扩大或缩小、呼吸增快或减慢、惊厥或其他活动异常，与吗啡组动物比较，体重明显增加（表1，图1）。表1 利蓝注射液对小鼠体重的影响 图1 利蓝注射液对小鼠体重的影响(g)
2.1.2 大鼠自然戒断实验 大鼠给予吗啡后，尾部明显僵直但不如小鼠有明显的竖尾现象，自发活动增多，瞳孔缩小，呼吸减慢，体温未见明显变化，食量、排便减少、体重减轻，未见明显的恶心、呕吐，末次给药停药12h后，吗啡组动物可见扭体反应，自发运动、攻击性增强并常有高声嘶叫，动物出现震颤、神经反射增强、呼吸加快、瞳孔扩大、腹泻等，对受试动物轻轻吹气可见其警觉程度和神经反射明显增强，甚至会诱发动物间的攻击行为。生理盐水组和利蓝注射液高、中、低剂量组在给药期间及停药后均未见竖尾、扭体、腹泻、震颤、瞳孔扩大或缩小、呼吸增快或减慢、体重减轻、惊厥或其他活动异常，与吗啡组动物比较，体重明显增加（表2，图2）表2 利蓝注射液对大鼠体重的影响
2.2 催促实验
2.2.1 小鼠催促实验 每次给药后吗啡组小鼠均出现竖尾、不停走动等兴奋现象，持续约2～4h，瞳孔缩小，呼吸减慢，体温未见明显变化，食量、排便减少，体重减轻，未见明显的恶心、呕吐，给纳洛酮催瘾后，吗啡组小鼠均出现强烈而持续的扭体反应，小鼠一次扭体反应可持续5min以上，竖尾现象消失。继而小鼠出现腹泻、震颤。个别小鼠可见惊厥，自发运动、攻击行为增多，动物呼吸加快、瞳孔扩大、腹泻等，对受试动物轻轻吹气可见其警觉程度和神经反射明显增强，甚至会诱发动物间的攻击行为。生理盐水组和利蓝注射液高、中、低剂量组在给药期间给纳洛酮催瘾后均未见竖尾、扭体、腹泻、震颤、瞳孔扩大或缩小、呼吸增快或减慢、惊厥或其他活动异常，与吗啡组动物比较，体重明显增加（表3，图3）。 表3 利蓝注射液纳洛酮催瘾对小鼠体重的影响
2.2.2 大鼠催促实验 每次给药后大鼠尾部明显僵直，但不如小鼠有明显的竖尾现象，自发活动增多，持续约2～4h，瞳孔缩小，呼吸减慢，体温未见明显变化，食量、排便减少，体重减轻，未见明显的恶心、呕吐，给纳洛酮催瘾后，吗啡组大鼠均出现强烈的扭体反应，动物常相互攻击撕咬，并伴有尖锐的嘶叫，竖尾现象消失，动物出现腹泻、震颤。个别可见惊厥，自发运动增多，动物呼吸加快、瞳孔扩大，对受试动物轻轻吹气可见其警觉程度和神经反射明显增强，甚至会诱发动物间的攻击行为。生理盐水组和利蓝注射液高、中、低剂量组在给药期间和给纳洛酮催瘾后均未见竖尾、扭体、腹泻、震颤、瞳孔扩大或缩小、呼吸增快或减慢、惊厥或其他活动异常，与吗啡组动物比较，体重明显增加（表4，图4）。 表4 利蓝注射液纳洛酮催瘾对大鼠体重的影响
3 讨论
疼痛是临床许多疾病的常见症状，剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克，控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。但临床用于镇痛的药物，或镇痛作用不尽如人意，或止痛效果虽好，但存在较强的药物依赖性而被限制广泛应用于临床。故强效无依赖性或依赖性小的镇痛药的研究和开发已是长期摆在医药工作者面前的一项紧迫任务。笔者的实验表明利蓝注射液具有较强的镇痛作用(文章待发表)，本研究以大、小鼠自然戒断实验及催促实验的方法实验了利蓝注射液的依赖性，结果与生理盐水组比较，利蓝注射液高、中、低剂量组均未出现外观体征和行为活动以及植物神经系统功能变化，表明利蓝注射液对SD大鼠和KM小鼠无明显的药物依赖性。表明利蓝注射液是一种值得研究开发的新型镇痛药。
【参考文献】
1 中华人民共和国卫生部药政管理局.西药新药研究指南，1993，219.
2 徐叔云，卞如廉，陈修，等.药理实验方法学，第3版.北京：人民卫生出版社，2001，900～901.
作者单位： 550004 贵州贵阳，贵阳医学院多媒体机能教研室
(编辑：余 强)