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中药药动学研究现状及展望

来源:中华医药杂志
摘要:中药药动学研究现状及展望(pdf)近年来,随着临床药学在我国的发展,中药药动学的研究日益受到药学工作者的重视。中药药动学是在中医药理论的指导下借助于动力学原理,研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系,并用数学函数加以定量描述的一门边缘科学......

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    中药药动学研究现状及展望 (pdf)

  近年来,随着临床药学在我国的发展,中药药动学的研究日益受到药学工作者的重视。中药药动学是在中医药理论的指导下借助于动力学原理,研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系,并用数学函数加以定量描述的一门边缘科学。它是中药药理学与药物动力学相互结合、相互渗透而形成的。其研究的目的是阐明和揭示中医药作用的机制及其科学内涵、促进中药临床药学的开展,为中医临床优化给药方案提供基础和依据,促进新药开发和剂型改进。本文将对中药药动学的研究的方法、中药药动学研究的特点及其展望进行综述。

    1  中药药动学研究方法

  我国的中药药动学始于1963年陈琼华教授对大黄的研究[1]。在80年代有了迅速发展。中药药物动力学过程相当复杂,成分多样,有效成分不确定。更有甚者同一种成分在不同的方剂中其药动学过程也会不同。因此,中药药物动力学研究方法的选择和改进极为重要。目前已有不少研究中药制剂的药动学报道,其研究大体可分为血药浓度法和生物效应法两大类[2]。

    1.1  血药浓度法  血药浓度法,根据多数药物的血药浓度与其药理效应成平行关系,通过测定给药后体内的血药浓度,了解体内的变化规律,建立药物动力学模型,计算药动学参数,是研究药动学的经典方法。血药浓度法适用于已分离提纯的中药活性成分,源自化学药物的研究。其关键是找到能代表复方药效的有效成分及其测定方法。如用薄层层析法测定家兔经耳静脉注射山莨著碱后不同时间的血药浓度[3];高效液相色谱法测定兔血浆中决明子苷β的浓度[4]。采用反相高效液相色谱法测定五味子乙素在兔体内浓度[5]。

  除测定药物在血液样品中浓度的方法以外,目前常用的生物样品还有尿样和唾液。在特定情况下也采用乳汁、泪液、脊髓液、汗液、胆汁等各种组织或其他接近有关药物作用点的检体。尿液测定主要用于药物剂量回收、药物肾清除率及代谢物类型等研究,也可用于乙酰化代谢和氧化代谢多态性等研究。唾液用作药物浓度检测近年来也有所报道,唾液中药物浓度通常与血浆浓度相关,因此利用唾液作为样本,就成为一种简便的无损害的并能反映血药浓度的方法。

    1.2  生物效应法  中药复方(包括单味中药)由于成分繁多或有效成分不明确或缺乏定量检测手段且干扰因素多,难以用化学方法测定其血药浓度,但由于药效的变化取决于体内药量的变化,因此可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量的动态变化。基于此原理,80年代出现了通过生物效应法进行药代动力学研究的方法。

    1.2.1  药理效应法  70年代Smolen根据药物的药理作用与其作用部位的浓度相关这一原理,提出以药理效应为指标测定药动学参数的方法,首先建立时效曲线和量效曲线, 经一定变换后得出“药物浓度-时间”曲线,据此分析药物的动力学特征,求算动力学参数[6]。是目前我国学者最广泛采用的一种进行中药单味药及复方药动学研究的方法。此外, 尚有效量半衰期法[7]和效应半衰期法[8]。

    目前,药理效应法已越来越广泛的用于中药及其复方,特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。如卢贺起等以血小板聚集抑制率作为药理效应指标,研究了四物汤的药物动力学参数,同时以探索中药及复方的药动学研究方法为目的,对药理效应法研究药动学进行了比较研究。建议应同时考察效量、药效、表观三种半衰期,在研究设计时应重视体现药动学和药效学的双重性[9]。薛焰等以药理效应法研究超细粉体技术对马钱子药物动力学的影响[10]。田静等分别采用药理效应法中的效量法与药效法,选择吞噬指数为检测指标,研究刺五加在小鼠体内药动学规律[11]。刘延福等用小鼠热板法测定小活络丸不同剂量、不同时程的痛阈。借助于药物量-效关系,用时程-痛阈值推算出各时相的体存药量,得到小活络丸镇痛药效成分的吸收、消除半衰期分别为1.28h、2.14h和13.16h,可使药效得到参数控制[12]。李锐等在对四逆汤的药动学研究中应用同一来源含药血清, 分别以乌头类生物碱和一氧化氮 (NO)为指标, 同步进行血药浓度测定和药理效应测定。所测得的药动学参数反映出四逆汤“走而不守,守而不走”的特性。同时观察到四逆汤的药代动力学与药效动力学参数具有一定相关性[13]。

    1.2.2  药物累积法  药物累积法又称毒理学方法,是将药物动力学中血药浓度多点动态测定的原理与动物急性死亡率测定蓄积性的方法相结合,以估测药动学参数的动力学过程。该法系在用药后不同时间间隔对多组动物重复用药,从而求出体存率,并据此进行药动学计算。例如用药物累积法测定丁公藤注射液的表观动力学参数[14];用药物累积法对天麻钩藤饮等3方的毒性成分进行探讨[15]。和药理效应法相比,药物累积法的测定指标是药物的毒性作用,最常用者为动物的死亡率,多数情况下,只要能使动物急性死亡的中药都可以采用该法估计药动学参数。用药物累积法研究体内药物动态变化,测算出有关药动学参数,能体现中药制剂复方配伍的整体性,能在一定程度上反映药物整体在动物体内的动力学过程,符合中医基本理论。但由于给药剂量、给药途径及观察指标都和临床用药与一定差别,且毒理效应和药理效应不平衡, 因此所测参数具有表观性质。

  近年来,中草药及其制剂应用日益广泛。临床运用中草药引起不同程度的毒副作用的病例报道有所增加。“中药毒性”及“中草药肾病”的概念引起了国内外许多学者的深切关注。为确保中药的应用安全,应加强对中药临床服用后的毒副作用的观察,重视对中药毒理学方法的研究。

    1.2.3  微生物指标法  微生物指标法是对具有抗菌活性的药物,选择适宜试验的菌株,利用微生物法测定生物样品浓度,然后拟和模型计算药动学参数。该法已广泛用于抗菌药物的效价测定,其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药物浓度的对数呈线性关系。如以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数[16]。微生物指标法简单,指标明确,操作容易,重复性好,有较高的灵敏度,为成分复杂有抗菌作用的中药复方药动学研究提供了一个新思路。但中药复方干扰因素多,同时血清有效成分很难达到抑菌浓度,因此,微生物指标法在中药复方药动学研究中应用还不多。

    血药浓度法与生物效应法相比较,血药浓度法比较精确、严谨,其理论体系很成熟,以某药某成分为代表,可进行系统的药物代谢动力学的研究,在定性、定量、定分布脏器、定代谢途径方面,有可精确数字化的优势。但就中药复方而言,被检测成分的代谢动力学不一定能代表其他成分以及作为一个整体的体内过程,且被检出成分并不完全是该方的有效成分,或唯一有效成分。用生物效应法研究复方药代动力学,可体现复方配伍的整体性,符合中医药基本理论。所测得的各项参数能反映该方的综合疗效与协同效应,能更真实反映其体内的动态过程。但其理论体系及方法均不十分成熟,虽可测得一系列表观参数,但重现性、可比性不强,并且无法解答分布脏器、代谢途径两大问题。因此,仍需对这两类方法进行深入地研究和探讨。

    2  中药药动学的新学说和新方法

    随着中药药动学研究的深入,经典的血药浓度法、生物效应法已很难阐明和揭示中药作用机制,尤其是中药复方制剂的作用机制。因此,药学工作者已开始致力于对中药药动学新学说、新方法的研究。

    2.1  中药证治药动学  1985年,寺泽捷年首先用酶标免疫法和高效液相色谱法测定甘草芍药汤体内化学成分浓度。成功证明芍药配伍甘草可明显地提高甘草次酸(GA)的血药浓度[17]。1986年,田中茂首先用高效液相和气相色谱-质谱法对三黄泻心汤体内成分进行定性定量[18],证明大黄酸血药浓度在不同证者体内有差异。以此为启迪,我国的黄熙研究组进行了一系列中药药动学实验研究,于1991年提出了中药证治药动学假说。该假说分为“复方证治药动学”和“辩证证治药动学”。1997年他们又将复方证治药动学改称为“复方效应成分药动学”。针对当时国际、国内占主导地位的学术观点认为,复方体内化学成分不能或难以或没有必要进行定性定量的观点,该假说认为:(1)方剂的化学成分在体内是可以定性定量检测的;(2)其数目远非人们想象的复杂;(3)与母方疗效密切相关;(4)存在着药动学的相互作用和效应关系;(5)可能产生具有新的活性的物质。辨证证治药动学认为,药物在中医不同证患者体内药动学参数有明显的差异,这种差异与疗效、毒副作用密切相关,经辨证施治这种差异可以减轻或消失[19]。随后,黄熙又提出了“脾主药动学”假说,并进行了系列研究。

    2.2  中药血清药理学  中药血清药理学这一概念最早由日本的田代真一提出,主要是研究给药动物血清的生物学活性来揭示药物的作用机制。药物经消化道给药后及时采血,分离血清,用此含药物成分的血清进行体外实验,因而具有体外实验条件可控性强,药物易于检测,可深入揭示药物机制等优点,又能防止中药粗制剂本身理化性质对实验的干扰,还能反映中药在胃肠道消化、吸收、再经生物转化、最后产生药理效应的过程,并代表了药物在体内产生作用的真正有效成分,尤其适合于中药及中药复方化学成分作用机制复杂的特点。是中药药理学和药动学研究的新思路。近几年,国内的学者对这一方法进行了深入地探讨研究,并取得不少成绩。例如采用中药血清药理学研究方法进行离体实验, 观察含苦参、仙鹤草的血清及其煎剂对肿瘤细胞体外生长的影响。结果发现苦参在体外确有较强的抗肿瘤活性,而仙鹤草则表现为体外有效,口服吸收至体内则失去抗癌疗效[20];应用中药血清药理学方法进行了中药体外抗菌试验,发现含黄芩、藿香正气水、藿香正气液的动物血清有明显的体外抑菌作用,抑制率达70%以上[21];血府逐瘀丸血清对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉平滑肌细胞增殖有抑制作用[22];小青龙汤血清有对抗组织胺的作用[23];含附子的豚鼠血清有明显增强心肌收缩力和加快心肌收缩速度的作用[24]等。

    2.3  中药胃肠药动学  “中药胃肠药动学”主要是研究中药复方制剂在胃肠道内的动态变化过程,即通过对代表方剂的有效成分在胃肠道内溶出、分解、代谢和吸收的观察,揭示其有效成分之间相互作用的规律,阐明其有效成分在胃肠内的药动学变化与药效的相互关系,从而确定中药胃肠药动学内涵,建立规范化技术方法和应用领域。杨奎等[24]提出了对复方有效成分在胃肠道内溶出、吸收、代谢的动态过程进行药动学研究的思路;任平,黄熙等[25]从药动学和药效学的综合指标探讨脾虚血瘀的本质,丰富了“证”本质研究途径。中药复方制剂在胃肠道内的动态变化是机体对药物的最初始作用,并影响到以后的全过程。因此,研究复方制剂在胃肠道内的动态变化,具有极其重要的意义。它和“中药血清药理学”研究同属药物体内过程研究的范围,彼此相互补充,缺一不可。

    3  中药药动学研究的特点

    3.1  整体观思想  中医的理论特色之一就在于强调人的整体观,发挥药物的整体调节作用。中药成分复杂,其作用是多种化学成分相互作用所产生。辨证施治、君臣佐使等原则是中医用药精髓。因此在进行中药研究时首先要确立系统整体观思想作为指导思想。目前,国内采用的毒理、药理效应等方法进行中药药动学研究正是这种整体观的体现。中药不等于一般的植物药, 它必须具备中药应有的真正的内涵,离开了中医药整体观,单纯追求西药化,将使中药药动学研究的路子越走越窄。

    3.2  现代科学化  整体观着重于宏观,现代科学化着重于微观。传统的中药,必须实现现代化才能适应时代的步伐。中药制剂多通过多环节、多途径、多层次、多靶点产生药效,决定了中药化学成分的代谢与药动学研究具有较大的困难。我们应在正确的理论指导下,采用现代化的科学技术和先进的分析仪器来克服这一困难。目前,随着分析技术的发展已有很多先进的检测方法应用于中药药动学,为中药及中药制剂药物动力学的深入研究提供了强有力的研究工具。光谱和色谱联用技术在中药药动学研究中的应用越来越广泛,在许多文献的报道中对光谱色谱联用技术的评价极好,预计在今后相当长的一段时间内仍是中药药动学研究的主要手段之一。LC-MS、LC-NMR-MS作为药物代谢研究的有效手段,也将是关注的焦点。

    3.3  中药药动学研究难点  不论是单味中药还是中药复方均为含有大量化学物质的巨大复方,而且每一成分的含量极微,这种客观存在的问题构成其药动学和药效学研究的难点,说不清何为起效物质,也说不清这样的物质在体内发生何种变化,其变化与药效的关系又如何。就目前中药药动学的发展来说,解决思路有三[26]:(1)依据复方中所谓代表或有效成分的代谢过程来表征整个复方的代谢,目前已取得一定的成果;(2)根据药效动力学指标反映复方的代谢。但目前还缺乏充分的证据表明所选的药效学指标可以反映药物在体内的作用过程;(3)血清药物化学的解决方案,其精髓在于弄清楚给药后机体内的血清成分,但该思路仍有众多的技术问题需解决。

    4  中药药动学研究展望 

  现在上市销售及临床正在应用的中药制剂是千百年来临床试验中优选出来品种,但从总体上来说,多数中药制剂还处于头尾研究状态,对于药物有效成分、体内过程等常常很不清楚,这种停留在表面的研究模式极大地制约了中药新剂型、新药开发和走向市场。因此中药药动学研究的重要性是毋庸置疑的。目前我国对于中药及其复方制剂的药物动力学研究已经取得一定成果。其中,对中药复方制剂在体内的动态变化,多种药效成分的药动学研究是中药复方制剂药动学研究的趋势。如何对多种药效成分进行综合研究,两类方法是否具有相关性,这将是今后研究关注的热点。此外,由于研究条件(研究基础、多学科合作、先进仪器等) 问题, 中国与发达国家或地区在天然药物研究及中药研究的差距不可忽视。为此我们必须加强对新理论、新方法的研究,因为新理论和新方法是任何学科发展的基础,对于复杂的中药药动学研究更需要以新理论为基础,以新方法为手段,才能有所突破。

    【参考文献】

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    25  任平, 黄熙. 脾虚证大鼠肝草甜素药物动力学特征与胃肠动力的关系的研究. 安徽中医学院学报, 2000, 19(4): 47-50.

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     作者单位:150040 黑龙江哈尔滨,黑龙江中医药大学药学院

  (编辑:汪  洋)

作者: 朱雨, 李秋红, 孟 锐
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