点击显示 收起
【摘要】 支拉法辛属于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药，通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，自1994年批准上市以来已取得较好的临床疗效。
【关键词】 文拉法辛；抗抑郁药
【Abstract】 Objective Venlafaxine is belonged to serotonin and norepine-phrine reuptake inhibitor antidepressants.It has been used widely in psychiatric clinic and it has achieved good result.We will discuss its pharmacologic mechanism、clinical usage and side respondent in this text.
【Key words】 venlafaxine;antidepressant
文拉法辛(venlafaxine)属于5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药，通过显著抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。它不同于三环类抗抑郁药（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）,具有独特的化学结构和神经药理作用。结构式为：1-［2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基］环己醇。本文就其目前研究现状作一综述。
1 药理作用
1.1 抗抑郁作用 该药主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取，升高NE和5-HT浓度而发挥双重抗抑郁作用，对多巴胺(DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素α1、α2、β受体，组胺H1受体几乎无亲和力。其活性代谢产物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。有研究表明，本品小剂量时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用［1］。该药对5-HT再摄取的抑制作用弱于选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)；对NE再摄取的抑制作用也弱于某些三环类抗抑郁药（TCA）或选择性NE再摄取抑制药。但本品单次或多次给药均可降低由异丙肾上腺素刺激大鼠松果体产生的cAMP浓度，引起肾上腺素β受体的快速下调，而TCA则需长期给药才有此效应。现认为文拉法辛对肾上腺素β受体的快速下调作用与其起效快有关。
有研究表明，此药可使正常人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力，且对主要驾驶参数（横向偏离水平）及一系列精神运动均无明显影响，但影响警觉。对于抑郁病人，一般用药1～2周后(也有4天内)即可出现明显抗抑郁作用，比TCA起效快。
1.2 对睡眠的影响 该药可使总的睡眠时间减少，觉醒时间增加，总的快波睡眠时间(REM)缩短。阻断抑郁病人REM睡眠可产生缓慢而持久的症状改善，故此药对睡眠的影响可能参与抗抑郁作用。
1.3 镇痛作用 腹腔注射此药可提高小鼠的痛阈，半数有效量(ED50)为46.7mg/kg。这种作用可被纳洛酮(naloxone)明显抑制，但不被βFNA或naloxonazine所抑制。肾上腺素α2受体阻断药育亨宾(yohimbine)能削弱其镇痛作用，而肾上腺素α2受体激动剂可乐定(clonidine)可增强其作用。提示阿片κ、δ受体，肾上腺素α2受体与这种作用有关。但其临床镇痛作用仍待研究［2］。
1.4 对体温的影响 一般认为文拉法辛不升高正常体温，但能拮抗利血平(reserpine)和阿扑吗啡(apomorphine)对小鼠的降温作用［3］。但最近有文拉法辛治疗引起情感性精神障碍患者发热感的报道［4］，并认为文拉法辛在50～75mg/d的剂量时仍有拟NE能作用，故可增加糖原及脂肪的分解，从而增强代谢引起全身发热感。
1.5 心血管系统 有报道称该药可使血压轻度升高，特别是舒张压，可能与文拉法辛阻断NE的重吸收有关。
2 临床应用
2.1 治疗抑郁症 多项比较文拉法辛疗效的研究均认为本品治疗抑郁症疗效显著。Thase收集了关于文拉法辛与5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)比较的8项双盲对照研究，其中4项研究还与安慰剂进行对照［5］。8项研究共有2045例研究对象，其中服用文拉法辛者85l例，SSRIs者748例，安慰药者446例。经分析后得出文拉法辛组的痊愈率高于SSRIs组，痊愈出现更快，且该结论与患者年龄性别无关。金卫东等［6］对16项对照研究的Meta分析亦得出相似的结论。与TCA相比，因文拉法辛较叔胺类三环抗抑郁药的不良反应少，故可耐受剂量范围更大，缓解率亦更高［7］。此外，本品起效时间与米氮平差异无显著性；转躁率与舍曲林相似［8］。另有人运用药物经济学成本-效果分析方法比较氟西汀、文拉法辛和阿米替林的经济效果后认为文拉法辛成本-效果比较低，显效率较高［9］。
有研究表明该药对某些特定抑郁人群仍有效。本品可升高5-HT能，故具抗焦虑和抑郁双向作用［10］，亦能治疗产后抑郁。开放研究表明，文拉法辛治疗l5例产后抑郁症病人，8周时80％ 的病人缓解［11］。此外，对老年人的激越性或焦虑性抑郁的8周缓解率比SSRIs高（40%～55%;31％～37%, P＜0.05）。亦可治疗卒中后抑郁状态，利于患者神经功能康复，提高生活能力，减少并发症［12］。亦有报道本品可用于难治性抑郁。
2.2 治疗焦虑症 文拉法辛的抗焦虑效应较复杂，具有拟5-HT能，可激动5-HT1A受体抗焦虑，亦可激动5-HT2A受体致焦虑［10］。故其作用取决于患者对哪种受体更敏感，以抗焦虑为多见。Kate等汇集了5项安慰剂对照试验，发现文拉法辛治疗广泛性焦虑症的有效率比安慰剂高，在年轻人为67％:44％(P＜0.001)，在年长成人为66％:41％ (P＜0.001)［13］。
2.3 治疗强迫症 文拉法辛治疗强迫症有效。包括曾经接受过选择性5-HT再摄取抑制剂治疗无效的患者。其抗强迫作用可能有两方面原因：一是强迫症发生的机制是脑内5-HT功能低下，而去甲肾上腺素的功能变化对之有影响；二是文拉法辛可同时抑制5-HT和NE的再摄取。可同时调整二者的功能变化。故其抗强迫效应稍胜SSRIs。研究表明，一种SSRI足量足程(12周)无效后，可换成另一种SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛，有效率可升至70％［14］。
2.4 治疗社交恐怖症 社交恐怖症的5-HT1A受体正常，5-HT2受体超敏［15］。文拉法辛可能是通过增加5-HT能，使5-HT2受体逐渐脱敏，达到治疗社交恐怖症的目的。但因本品有拟NE能，故目前不作为该症的一线药物。
2.5 治疗创伤后应激障碍 精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍(PTSD)症状。文拉法辛通过阻断5-HT回吸收而激活背部缝际-蓝斑5-HT通路，抑制蓝斑NE能，改善PTSD症状。对照试验表明，PTSD患者用文拉法辛缓释剂、舍曲林和安慰剂治疗l2周后发现，文拉法辛的PTSD缓解率比安慰剂为高(31％:20％，P＜0.05)，而舍曲林的缓解率与安慰剂无差异(24％:20％P＞0.05)［16］，提示文拉法辛治疗PTSD比舍曲林有效。
2.6 治疗青少年儿童注意缺陷 研究表明，ADHD患者脑内NE能递质功能不足，至少是NE能递质功能不平衡。故文拉法辛通过NE能作用可改善注意力，通过5-HT能作用可抑制冲动行为，能消除多动症的各种症状。王文强等［17］报道有效率可达80.9%。
2.7 治疗精神分裂症 近年来有多个研究表明文拉法辛与抗精神病药合用治疗精神分裂症有较好疗效，包括辅助治疗精神分裂症阴性症状。高存友等［18］的研究还发现该药有益于改善慢性精神分裂症患者的认知障碍。
此外，有研究得出，本品结合低热卡饮食可显著降低抗精神病药引起的肥胖；延长释放本药75mg/d的剂量可改善绝经后妇女的潮热；长效制剂可缓解糖尿病人的神经性疼痛。本品亦可用于戒酒，目前已成为新一代治疗酒依赖的抗抑郁剂。
3 不良反应
该药不良反应较轻微。约有1/3的用药者会发生恶心，特别在开始用药的几周中较为明显。一数据库收集3000例所做的分析表明，该药所致头晕、头痛、睡眠障碍、口干和神经过敏也较常见，其发生率分别为：恶心31％，头晕17％，嗜睡15％，失眠10％，口干12％［19］。超量使用本品可致心血管毒性，中枢抑制和癫痫发作，如再并用乙醇或影响中枢的其他药物，可能导致死亡。其他不良反应还有便秘、出汗等，性功能障碍、肝酶和血清胆固醇升高等较少发生。本药的不良反应与药物剂量增加有关，并随着治疗时间的延长而减少，2周后可明显减轻。一项关于文拉法辛与TCA治疗抑郁症副作用的循证医学研究表明两者的副作用出现率不同，几乎大多数都是TCA高于文拉法辛，且这种差异有显著性［20］。
此外，有资料显示文拉法辛可致严重呼吸道疾病，WHO数据库已收集到该药治疗期间引起呼吸道疾病的ADRs报告592例。英国药物安全委员会亦曾报道6例因用本品而致血小板减少。另外，有些患者使用本品会使血压升高，故本品禁用于高血压患者，日剂量大于200mg时，应常监测血压。
突然停用本品可能发生撤药反应，特别在剂量≥150mg/d时更易发生。一般在撤药后2天内症状加重，停药1周后可见症状消失，有些患者的反应可能持续4周甚至更久。
文拉法辛及其主要代谢产物对P450酶仅有轻微的抑制作用，潜在的药物相互作用似乎很弱。MAOIs不可与本品合用，因可导致5-羟色胺综合征。必须先后使用时，应在停用任一MAOIs14天后始可使用本品。
综上所述，文拉法辛应用范围广，疗效显著，不良反应轻微，是一种应用前景广阔的抗抑郁药，值得临床推广。
【参考文献】
1 Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, et al. Dose-depen-dent noradrenergic and serotonergic properties of venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity. Psychophamacology, 1998, 138:1-8.
2 Schreiber S, Backer MM, Pick CG. The antinociceptive effect of venlafaxine in mice is mediated through opioid and adrenergic mechanisms. Neurosci Lett, 1999,273:85-88.
3 Rogoz Z, Dziedzicka-Wasylewska M, Maj J. Pharmacological profile of venlafaxine, a new antidepressant, given acutely. Pol J Pharmacol, 1998, 50:107-115.
4 喻东山. 文拉法辛治疗引起情感性精神障碍患者发热感两例报告. 四川精神卫生， 2005, 18(2):108.
5 Thase ME. Remission rates during treatment with venlafa-xine or selective serotonin reuptake inhibitors.Bri J Psychiatry, 2001, 178(3): 234-241.
6 金卫东，胡纪明，钱敏才，等. 文拉法辛临床应用的Meta分析. 医药导报，2004,23(10):734-735.
7 Lam RW, Kennedy SH. Evidence-based strategies for achieving and sustaining full remission in depression focus on Metaanalyses.Can J Psychiatry，2004，49(Suppl，1)：17-26.
8 Keck PE, MeElroy SL.New approaches in managing bipolar depression.J Clin Psychiatry，2003，64 (Suppl，1)：13-18.
9 黄建敏，牛庆生. 3种药物治疗抑郁症的成本-效果分析. 医药导报，2005, 24(7):636-637.
10 Charney DS.Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability：implications for successful adaptation to extreme stress.Am J Psychiatry, 2004, 161:195-216.
11 MacQueen G，Chokka P.Speciel issues in the management of depression in women.Can J Psychiatry, 2004, 49 (Suppl, 1):27-40.
12 周锦泉. 抗抑郁治疗对老年脑卒中后抑郁及康复的影响. 临床精神医学杂志，2005, 15(3):144-145.
13 Gorman JM.Treating generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2003, 64(Suppl, 2):24-29.
14 Kjernisted KD, Bleau P. Long-term goals in the management of acute and chronic anxiety disorders.Can J Psy- chiatry, 2004, 49(Supp1,1):51-63.
15 Cheeta S，Sehifano F，Oyefeso A，et a1.Antidepressant- related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales，1998-2000.Br J Psychiatry, 2004, 184(1)：41-47.
16 Nelson JC.Managing treatment resistant major depression.J Clin Psyehiatry, 2003, 64 (Suppl,1):5-12.
17 王文强.盐酸文拉法辛临床应用125例分析.精神相关疾病论坛，2002，1：43-45.
18 高存友，甘景梨，孔素丽，等. 盐酸文拉法辛对慢性精神分裂症患者认知功能的影响. 四川精神卫生，2005,18(3):129-131.
19 Sinclair JMA, Birtwistle J, Boldwin DS. The tolerability of venlafaxine. Rev Contemp Pharmather, 1998,9(5):333.
20 金卫东，钱敏才，胡纪明，等. 文拉法辛与三环类抗抑郁药物治疗抑郁症副作用的循证医学研究. 循证医学， 2003,3(4):215-218.
作者单位：643000 四川自贡，自贡市卫生学校基础教研室
(编辑：余 强)