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新型特异性醛固酮受体拮抗剂Eplerenone在心血管疾病治疗中的应用

来源:中华医药杂志
摘要:肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的激活和多种心血管疾病如高血压、心力衰竭等的发生发展关系极为密切。抑制RAAS的药物如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,ATⅡ)受体拮抗剂已在高血压、心力衰竭等的......

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    肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的激活和多种心血管疾病如高血压、心力衰竭等的发生发展关系极为密切。抑制RAAS的药物如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,ATⅡ)受体拮抗剂已在高血压、心力衰竭等的治疗中发挥重要作用。近年来,另一类抑制RAAS的药物-醛固酮受体拮抗剂正日益受到重视。本文对新型的特异性醛固酮受体拮抗剂-eplerenone在心血管疾病治疗中的应用作一综述。

    1 醛固酮及其受体

    目前已知RAAS的激活在多种心血管疾病的发生发展中发挥重要作用。RAAS的激活使ATⅡ产生增加,ATⅡ对心血管系统的不利作用是:(1)ATⅡ和其受体1结合,产生强烈的缩血管作用;(2)ATⅡ使醛固酮产生增加,醛固酮具有促进水钠潴留的作用,尚对心血管系统产生其他不利影响;(3)ATⅡ尚有其他不利作用,如促进血小板聚集、增加炎性细胞浸润,增加氧自由基生成,抑制纤维蛋白溶解,促进血管平滑肌增生。ACEI和ATⅡ受体拮抗剂通过减少ATⅡ 的产生和抑制ATⅡ 的作用可有效抑制RAAS的激活。ACEI和ATⅡ受体拮抗剂已在各种心血管疾病的治疗中发挥重要作用。但对另一类抑制RAAS的药物-醛固酮受体拮抗剂的研究和应用尚较少。

    醛固酮属盐皮质激素,主要由肾上腺皮质球状带分泌。此外,心脏、脑、血管壁也能合成和分泌醛固酮[1]。目前已知除肾脏外,醛固酮的受体尚分布于心、脑、结肠、唾液腺、汗腺、血管壁[1]。醛固酮的受体位于细胞内,并与伴侣蛋白(chaperone)组成复合体。醛固酮弥散进入细胞内后与其受体结合,并与伴侣蛋白解离。随之,醛固酮-受体复合体发生构型变化,进入细胞核[2]。在细胞核,醛固酮-受体复合体与目标基因调节区相互作用,使某些基因的表达发生变化,从而产生一种新的诱导蛋白。在肾小管上皮细胞,这种新的诱导蛋白的作用是:(1)在线粒体内激活代谢酶类,促进氧化分解,为钠泵提供更多的能量;(2)直接作用于钠泵,增加钠泵的活性;(3)作用于细胞膜,增加膜对钠的通透性。其共同结果是使肾小管上皮细胞对钠的重吸收增加。醛固酮的受体可与盐皮质激素结合,也可与糖皮质激素结合。体内糖皮质激素的浓度远大于盐皮质激素。所幸的是皮质醇转变为可的松后与醛固酮受体亲和力大为降低,才使醛固酮与其受体的结合具有实际意义。醛固酮与其受体结合后,肾小管对钠离子的重吸收增加,对钾离子的分泌增加,使血清钠离子水平增加、血清钾离子水平降低,并引起水钠潴留和高血压[3]。醛固酮的分泌主要受三个因素调节:(1)体内肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),RAS兴奋性高,醛固酮分泌增加;(2)血清钾离子浓度,血清钾离子浓度越高,醛固酮分泌越多;(3)垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH),ACTH分泌越多,醛固酮分泌越多。

    2 醛固酮对心血管系统的危害

    大量研究结果表明,醛固酮对心血管系统具有多重危害。

    2.1 对血管壁和血管内皮功能的影响 醛固酮可损害血管内皮功能。醛固酮可减少一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成,而醛固酮拮抗药可增加NO的生成[4]。在原发性醛固酮增多症病人,血管对乙酰胆碱的反应性降低,提示血管内皮功能减退。在慢性心力衰竭病人,使用醛固酮拮抗药后可使血管内皮功能明显改善[4]。醛固酮损害血管内皮功能,不仅可使冠状动脉灌注减少从而使心肌收缩力降低,而且可使血管对舒血管物质的反应性降低。研究发现血浆醛固酮浓度越高,血管壁的顺应性越低[5]。

    醛固酮可抑制纤维蛋白溶解系统。血管内皮分泌的组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI)是一对作用相反的物质。t-PA可促进纤维蛋白的溶解,而PAI可抑制t-PA的作用。t-PA和PAI的平衡既可保证血管的平滑和血流的通畅,又可保证必要时的凝血功能。醛固酮可增加PAI的合成,而这一作用可被醛固酮拮抗药所抑制。体内研究表明血浆醛固酮浓度和PAI抗体水平高度相关[6]。醛固酮的这一作用可加速血管内皮受损时血管内的血栓形成,导致冠状动脉血液供应的减少和心功能的下降。

    醛固酮尚可通过其他作用机制加重血管壁的损伤和动脉粥样硬化病变的进展。醛固酮可使钠离子进入血管平滑肌细胞增多,从而促进血管平滑肌细胞增生样变化。醛固酮可使氧自由基生成增加,加重血管壁组织的损伤。醛固酮可抑制组织对去甲肾上腺素的再摄取,使血管经常保持收缩状态。醛固酮可反馈性地使ATⅡ受体合成增加,使RAS的作用加强。醛固酮可使转移生长因子β-1(transforming growth factor β-1)合成增加,促进血管壁的增生性变化。醛固酮可诱发肾硬化,而醛固酮拮抗药可减轻蛋白尿,减少肾小球病变,并减少脑血管意外发生率[5]。

    2.2 对心脏的影响 醛固酮可诱导心肌的肥厚、纤维化和坏死。醛固酮对心脏的这些不利影响与其增高血压作用无关。在原发性或继发性醛固酮增多症病人,可出现心肌肥厚、纤维化,并有胶原的沉积。醛固酮可诱导心肌坏死,其机制与醛固酮可加重炎症反应有关。而醛固酮拮抗药可预防或减轻心肌坏死。醛固酮拮抗药在无明显影响血压的情况下即可预防心肌的纤维化[7],而ACEI无预防心肌纤维化的作用。醛固酮诱导的心肌纤维化可增加心肌的僵硬度,加重心力衰竭。测定血液中III型前胶原氨基端多肽(procollagen type III amino terminal peptide,PIIINP)是评估心肌纤维化的重要指标。在慢性稳定型心力衰竭病人醛固酮拮抗药可显著降低PIIINP水平,在PIIINP降低的同时左室重量和体积降低[8]。醛固酮诱导心肌纤维化机制是:(1)醛固酮可使心肌纤维母细胞合成胶原增加;(2)醛固酮使PAI合成增加,使纤溶酶生成减少;(3)醛固酮使基质金属蛋白酶的分泌减少,活性降低[9]。在轻中度高血压伴终末期肾功能衰竭病人,心肌肥厚程度与血浆醛固酮浓度高度相关[10]。在高血压病人,在应用ACEI基础上加用醛固酮拮抗药可使心室肥厚明显改善。在轻中度非缺血性心力衰竭病人,醛固酮拮抗药可使左室重量和容积减少,并使左室射血分数(ejection fraction,EF)增加[8]。另有研究表明,醛固酮可使冠状动脉血流量减少[1]。醛固酮可诱发冠状动脉炎症,表现为单核细胞、巨噬细胞浸润增加和局部炎症介质如巨噬细胞化学趋化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1)、细胞内粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1)增加[11]。

    原发性醛固酮增多症病人是分析醛固酮对心脏危害的最佳人群。在分析一组145例原发性醛固酮增多症病人的研究中,发现所有人均有高血压,41%病人有心脏增大,50%病人有视网膜病变,85%病人有蛋白尿。10例病人在手术前死亡,其中7例死于心血管事件[1]。在另一组136例原发性醛固酮增多症病人,31例死于脑血管意外或心肌梗死[1]。Nishimura等分析58例原发性醛固酮增多症病人,发现78%病人有左室肥厚,16%病人发生脑卒中,24%病人有蛋白尿,7%病人有肾功能不全[12]。

    2.3 对植物神经功能的影响 醛固酮通过抑制组织对去甲肾上腺素的再摄取,可提高交感神经兴奋性,从而破坏交感神经与副交感神经之间的相对平衡。交感神经兴奋性过高是引起快速性心律失常与心源性猝死的主要危险因素。醛固酮拮抗药可降低交感神经张力,提高副交感神经张力。醛固酮拮抗药可改善心率变异性(heart rate variability),减慢心率,并减少室性心律失常的发生率[1]。

    3 醛固酮受体拮抗剂

    大量研究观察到在心力衰竭治疗中ACEI的作用随着时间的推移而减弱。这是由于发生了ACEI的抵抗(resistance),使ACEI的作用减弱。ACEI抵抗的原因有2个:(1)ATⅡ产生的逃逸(escape)。ATⅡ产生的逃逸是由于人体内除了ACE外,尚有“旁路系统”可使血管紧张素Ⅰ转变为ATⅡ。“旁路系统”中最主要的酶为胃促胰酶。尽管ACE是使血管紧张素Ⅰ转变为ATⅡ的最主要的酶。“旁路系统”的存在足以使ACEI的作用受到严重的削弱。ATⅡ受体Ⅰ拮抗药对于减少ATⅡ逃逸的不利影响有一定的作用。(2)醛固酮产生的逃逸。在应用ACEI后可使血清钾离子浓度升高,而血清钾离子浓度升高可强有力的促进醛固酮的合成和分泌[13]。血清钾离子浓度升高0.1mEq/L可使醛固酮分泌增加25%[1]。在这2个逃逸中,醛固酮产生逃逸是引起对ACEI抵抗的主要因素。在缬沙坦(valsartan)心力衰竭试验(valsartan-heart failure trial,Val-HeFT)中,笔者在应用ACE抑制药的基础上增加了ATⅡ受体Ⅰ拮抗药(可减少ATⅡ逃逸的不利影响),结果主要终点(总死亡率)发生率无影响[14]。而在随机螺内酯评估研究(randomized aldactone evaluation study,RALES)中,笔者在应用ACEI的基础上增加了醛固酮受体拮抗药。RALES共收入1663例病人,左室EF≤35%,心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级。病人随机分为2组,对照组使用ACEI和襻利尿药。试验组加用安体舒通(spironolactone)25mg/d,根据需要可增加到50mg/d。以总死亡率为主要终点。安体舒通平均用量为26mg/d。该试验由于2组间的显著差别的趋势而提前终止。对大于800例病人随访3年的结果进行分析,安体舒通组死亡率较对照组降低30%[15]。这2个研究的比较结果表明醛固酮产生逃逸是引起ACEI疗效欠佳的主要原因,而在使用ACEI的基础上加用醛固酮受体拮抗药可加强抗心力衰竭疗效。

    在心力衰竭治疗中应用ACEI的基础上加用醛固酮受体拮抗药的理由是:(1)将醛固酮对心血管系统的不利作用减少到最低程度;(2)减少醛固酮产生逃逸,使水钠潴留更加减少,有利于心力衰竭的治疗;(3)有利于升高血清钾离子浓度,维持血电解质平衡,减少快速性心律失常和心源性猝死的发生。

    RALES是表明醛固酮受体拮抗药有利于心力衰竭治疗的最重要试验。RALES结果的发表极大地推动了对醛固酮受体拮抗药的研究和发掘。安体舒通是最早使用的醛固酮受体拮抗药。安体舒通通过竞争性的拮抗醛固酮和其受体的结合,使醛固酮的作用受到抑制。但安体舒通有引起部分男性病人乳房胀痛和男性乳腺发育的不良反应。Eplerenone是新问世的选择性醛固酮受体拮抗药,对其他激素无明显影响,不引起上述的不良反应。

    4 Eplerenone的药代动力学

    Eplerenone是一种选择性强的竞争性醛固酮受体拮抗药。Eplerenone对醛固酮受体抑制作用的IC50是360nmol/L,而对雄激素、孕激素、雌激素受体抑制作用的IC50均大于10000nmol/L。Eplerenone口服后1.5h血浆浓度达峰值。Eplerenone血浆分布容积为43~90L。50% Eplerenone 与血浆蛋白相结合。Eplerenone主要通过肝脏微粒体酶P450 3A4代谢。半减期为4~6h[16]。

    5 Eplerenone在心血管疾病治疗中的应用

    5.1 高血压 Eplerenone通过抑制醛固酮与其受体结合,抑制醛固酮引起的水钠潴留作用,在高血压治疗中发挥作用。在一个双盲、安慰剂对照研究中,eplerenone 50、100、400mg/d治疗417例轻中度高血压病人,经8周治疗后坐位收缩压和舒张压明显下降(P<0.05),下降幅度与剂量成正相关[17]。Krum对177例已使用ACEI(ACEI组)和164例已使用ATⅡ受体拮抗剂(ATⅡ受体拮抗剂组)而血压尚未控制的高血压病人加用eplerenone(50~100mg/d)。结果用药后二组收缩压均较用药前显著下降, ATⅡ受体拮抗剂组舒张压较用药前显著下降[18]。有研究表明eplerenone(200mg/d)降压作用疗效优于氯沙坦(losartan)(50~100mg/d)[16],eplerenone(50~200mg/d)降压作用疗效与氨氯地平(anlodipine)(2.5~10mg/d)无差别[16]。

    5.2 左室肥厚 Eplerenone通过降低血压、抑制增生等作用机制可延迟高血压病人左室肥厚的发生。左室肥厚中eplerenone、依那普利、eplerenone/依那普利联合治疗(eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril combination therapy in patients with left ventricular hypertrophy, 4E Study)比较eplerenone、依那普利、eplerenone/依那普利联合治疗对高血压病人左室肥厚的影响。Eplerenone组64例,应用eplerenone 200mg/d;依那普利组71例,应用依那普利40mg/d;eplerenone/依那普利联合治疗组67例,联合应用eplerenone 200mg/d和依那普利10mg/d。治疗前后应用磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)测定左室重量。经9个月治疗后,联合治疗组左室重量减少27.2g,依那普利组左室重量减少19.7g,eplerenone组左室重量减少14.5g(与联合治疗组相比P=0.007)。考虑到联合治疗组依那普利剂量仅为依那普利组的四分之一,本实验结果表明依那普利有减轻左室肥厚的作用,而eplerenone可加强依那普利的作用[19]。

    5.3 心力衰竭 eplerenone通过减轻水钠潴留、对抗醛固酮逃逸、消除醛固酮对心血管系统的多种不利作用等在心力衰竭治疗中发挥重要作用。心力衰竭是eplerenone临床应用的主要适应证。eplerenone 神经激素疗效和存活试验(the eplerenone neurohormonal efficacy and survival trial,EPHESUS)观察近期(3~14天)急性心肌梗死伴左心功能不全者(左室射血分数<40%)在原有治疗基础上加用eplerenone(25~50mg/d)对存活率的影响。结果表明加用eplerenone后使总死亡率(P=0.008)和心血管死亡率(P=0.0002)显著下降[20]。

    Eplerenone主要不良反应为高血钾,应避免与含钾制剂合用,与ACEI合用时要加用排钾利尿剂并注意监测血钾。中重度肾功能不全时eplerenone慎用。

    须继续密切关注有关eplerenone和其他特异性醛固酮受体拮抗药治疗心血管疾病特别是心力衰竭的进一步报道,并期待eplerenone在国内上市。

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   作者单位: 200011 上海,上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管病研究室

  (编辑:余 强)

作者: 黄震华 2007-4-26
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