Literature
首页医源资料库在线期刊中华医药杂志2007年第7卷第4期

关于非洛地平降低高血压心脑血管并发症的研究

来源:《中华医药杂志》
摘要:【摘要】目的探讨非洛地平降血压的安全性。方法对高血压高危以上病人采用随机对照平行前瞻性观察临床病例3年进行研究。2000年2月~2004年6月,共入选和随访218例,退出15例,203例完成课题研究。194例病例中,男131例,女63例,年龄50~79岁,高血压2级以上合并1~2个危险因素为入选标准。...

点击显示 收起

【摘要】  目的 探讨非洛地平降血压的安全性。方法 对高血压高危以上病人采用随机对照平行前瞻性观察临床病例3年进行研究。2000年2月~2004年6月,共入选和随访218例,退出15例,203例完成课题研究。在203例中各种原因死亡9例,剩194例完成3年的随访。194例病例中,男131 例,女63例,年龄50~79岁,高血压2级以上合并1~2个危险因素为入选标准。试验组服用药物为非洛地平5mg和双氢克尿塞12.5mg/d,对照组服用双氢克尿塞12.5mg/d。结果 观察3年前后主要终点事件及心血管事件发生率差异无显著性。结论 非洛地平是安全有效的降压药。

【关键词】  非洛地平; 高血压; 安全性

    在我国,高血压是危害广大人民健康的一种疾病。据《中国心血管病报告2005》报告,我国现有高血压患者1.6亿,每年新发脑卒中200万人,每年死于心血管病的人数达250万~300万。2003年慢性病患病率为123/1000,其中高血压占首位,为26.2/1000。心脑血管疾病的病死率在城乡均占首位。最近的“东方脑卒中与冠心病协作研究”结果表明在东方人中血压与心血管事件的发生率之间的相关性高于西方的研究结果,即努力控制高血压可以减少脑卒中和心血管事件的发生率。目前在我国,第一线的抗高血压药物是利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂。由于疗效明显、代谢中性、副作用相对较少,大约1/3以上的患者服用钙拮抗剂,且停药的亦少。20世纪90年代,关于长期服用钙拮抗剂的安全性因钙拮抗剂可能增加高血压和缺血性心脏病患者发生心肌梗死的危险性受到关注。为此,笔者进行了随机双盲平行对照前瞻性研究,探讨长期(3年)服用国产非洛地平的安全性。

    2000年2月~2004年6月,共入选和随访218例,退出15例,203例完成课题研究。在203例中全因死亡9例,剩194例完成3年的随访。

    1  对象与方法

    1.1  研究药物  非洛地平或相匹配的安慰剂5mg,由康宝得维公司提供。双氢克尿噻12.5mg/片,由天津力生制药厂生产。

    1.2  研究对象  已确诊和新确诊的原发性高血压患者(血压≥160/95mmHg)200例,需符合以下条件。男女不拘,年龄50~79岁;年龄50~60岁者,需具备以下情况至少一种条件方可入选:至少6个月前患心肌梗死;至少6个月前患脑卒中;稳定性心绞痛(WHO标准);心功能不全(NYHAⅡ级);周围动脉缺血性疾病;曾患短暂脑缺血发作(TIA);或有以下心血管危险因素中两种可如选:男性;目前吸烟者(1支/d以上,连续1年以上);1年内血清总胆固醇>220mg/dl或长期服用降血脂药物;控制良好的糖尿病(空腹血糖<180mg/dl);有左室肥厚的病史;蛋白尿,定性(+)及以上或定量300mg/d以上;超重(BMI>27kg/m2)。年龄61~79岁,只需具备以上因素之一即可。

    1.3  研究方法  随机双盲平行对照前瞻性研究。

    1.3.1  入选前观察期6周  在此期间停用一切降压药,服用双氢克尿噻(HCTZ)12.5mg/d,共6周。随访3次,即第2、4、6周。在第6周,DBP 90~100mmHg和SBP 140~180mmHg的病例可入选,给予非洛地平5mg/d或相对应的安慰剂。如果血压高于上述值,不能入选。

    1.3.2  随机治疗期  随机入选后,所有患者被分为利尿剂+非洛地平组和利尿剂+安慰剂组。随机入选后6个月内每月随访1次,以后每3个月随访1次,直至3年结束。

    1.4  观察终点

    1.4.1  主要终点  (1)由脑血管疾病导致的死亡;(2)非致死性脑卒中(出血性、缺血性或不明原因)。

    1.4.2  次要终点  (1)心血管事件:①心血管疾病导致的死亡;②非致死性脑卒中;③非致死性心肌梗死;④出现主动脉夹层动脉瘤;(2)肾功能恶化(血肌酐>4mg/dl);(3)心脏事件:①冠心病所致的死亡;②非致死性心肌梗死。

    2  结果

    203例研究对象经开盲后,分为试验组100例,对照组103例。结果见表1~4。表1  血压降低情况统计表注:试验组血压比对照组血压平均降低2.9653/1.7324mmHg,差异有显著性表2  主要终点事件分析表表3  次要终点事件分析表表4  其他分析表

    2.1  两组入选时年龄、入选时的血压及其他危险因素没有统计学差异,做到了随机分配。研究人员及病人在3~4年的随访中做到了双盲,从而避免了研究人员的暗示作用。

    2.2  试验组血压在3年的随访中比对照组血压平均降低2.9653/1.7324mmHg,统计学上差异有非常显著性。

    2.3  两组因为血压控制不够需要加用酶抑制剂的分别为9/100(试验组),27/103(对照组),经卡方检验差异有非常显著性。

    2.4  试验组主要终点事件为4例,对照组主要终点事件为6例。经两个样本率比较检验,两组差异无显著性。

    2.5  两组的次要终点事件:试验组为8例,其中3例为心梗(2例死亡),1例猝死, 夹层动脉瘤1例, 3例非致死脑卒中。对照组5例为非致死脑卒中。经卡方检验, 两组差异无显著性。

    3  讨论

    非洛地平是一种具有较长生物半衰期 (10~ 17h)的二氢吡啶类药物,仅需每日1次给药即可达到较稳定的有效血浆浓度,为第2代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂,降压效果确切、安全、副作用少,服用方便,患者依从性好,是一种较理想的降血压药物。我国从20世纪90年代引进并国产化,对高血压的控制作出一定的贡献。在1995~2004年关于非洛地平的短期研究及观察,在国内各种杂志上发表了许多文章,但大多是短期效果及生化影响的研究,长期服用非洛地平,以疾病终点为观察终点的研究文章不多。笔者通过对203例3年的观察,得出以下认识:

    (1)非洛地平是安全有效的抗高血压药物[1,2]。非洛地平是新型的双氢吡啶类钙拮抗剂对血管有高度选择性,通过降低外周血管阻力而降低动脉血压,对小动脉平滑肌的高度选择性治疗剂量范围内对心脏收缩力和心脏传导无直接作用,又因对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响,故不引起体位性低血压,又因有轻微的排钠利尿作用,所以不引起体液潴留。口服后完全从胃肠道吸收,人体生物利用度接近15%,血浆蛋白结合率近99%,平均排泄半减期为25h,长期给药无明显蓄积作用,又有长效的效果,降压的谷峰比值为58%~68%之间[3],是一种较理想的降压药物。非洛地平在降压的同时,改善血管内皮功能[4~11]。内皮素(ET)收缩血管的作用依赖于钙离子内流,而非洛地平属高度血管选择性双氢吡啶类钙离子拮抗剂,它可抑制钙离子进入心肌及平滑肌细胞,改善血管内皮细胞功能从而抑制了ET释放达到降压的效果。金志泽等报道[12],治疗前高血压患者ET升高,说明内皮细胞受损,内皮依赖舒张功能下降,经过非洛地平缓释片的治疗,ET显著下降(P<0.05)。彭永权等[13]研究认为,ET引起血压增加的机制为:刺激磷脂酶C活化后促进三磷酸肌醇生成,后者促进钙离子从钙储备中释放至胞浆; 活化的ET受体刺激血压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道,促进胞外钙离子内流,导致血管收缩; ET可导致血管平滑肌细胞的基因表达以及细胞增殖,促进动脉粥样硬化的形成;激活磷脂酶A2后产生的血栓素A2等物质可进一步加强血管收缩;ET可促进血管组织内的血管紧张素II释放。非洛地平能抑制ET的释放,达到降压及保护靶器官的目的。

    (2)非洛地平减少了脑卒中的发生,与许多学者研究[14,15]非洛地平能明显改善l、2级高血压患者的血栓前状态从而可以降低血栓性并发症的发生率一致。刘应才[14]报道,非洛地平治疗2周后病人血浆中血管性血友病因子由治疗前的(149.27±24.47)%降至(133.24±17.27)%、D2聚体由治疗前0.45±0.14mg/L降至0.37±0.09mg/L、血浆组织型纤溶酶原抑制物由治疗前48.55±23.7μg/L降为36.92±18.04μg/L,与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。牟殷正[15]报道,应用非洛地平片5mg/d,2周后病人血浆组织型纤溶酶原激活物与抑制物比值,由治疗前0.24±0.17升至0.36±0.26,与对照组比差异有显著性(P<0.05)。非洛地平明显改善1、2级EH患者的血栓前状态。

    (3)非洛地平对心脏的影响:张道华等[10]研究,CaA逆转左室肥厚,其机制:①减轻左室压力负荷;②抑制心肌细胞的Ca2+内流,降低心肌细胞内Ca2+负荷,加快心肌松弛;③阻断生长促进激素血管紧张素Il(AnglI)对心肌蛋白的刺激作用。有效逆转左室肥厚和改善左室舒张功能。非洛地平扩张冠状动脉,治疗心肌缺血和心绞痛有效[1,2]。由于降低了动脉压,改善了左室舒张功能,心脏搏血功能提高,可以治疗心衰[2,5,6,8]。但我们观察到试验组心肌梗死3例,死亡2例,对照组却没有发生,虽然没有统计学意义,但没有看到国内报道过,国外有同样报道,作为它的不良反应[9],这一现象需要进一步观察。

【参考文献】
  1 胡大一,赵秀丽,何欣.氨氯地平与非洛地平缓释剂治疗原发性轻、中度高血压的随机、双盲平行对照研究. 中国医药导刊,2000,2(4):1-5.

2 史良毅. 新型钙拮抗剂非洛地平对心血管系统的作用.心血管病学进展,1995,16(1):32.

3 刘华勇,陈嘉馨. 动态血压监测波依定的降压作用. 右江民族医学院学报,2000,22(2):204.

4 杜文娜.非洛地平.临床药物治疗杂志,2004,2(1):46-50.

5 黄震华,朱稚琴,顾燕.非洛地平对51例心绞痛病人左心室功能的影响.新医学,2000,31(12):728-729.

6 曹恒献,赵文来,陈宇宁,等.非洛地平对高血压病患者左室肥厚及QT离散度影响.河北医药,2000,22(12):904-905.

7 王清.非洛地平对高血压患者内皮功能的影响.中国心血管杂志,2002,7(5):328-329.

8 颜永进,吕振冠,项慧瑾,等.非洛地平对高血压左室肥厚及校正后QT间期离散度的影响.医药导报,2000,19(3):228-229.

9 胡大一,许玉韵.高血压最佳治疗(HOT)国际性研究及其临床意义.中华心血管病杂志,1998,26(6):483.

10 张道华,吴明永,白明.非洛地平和依那普利逆转高血压左室肥厚的效应对比.临床荟萃,1999,14(5):197-198.

11 万大国,李莉,崔天祥,等.原发性高血压患者尿α1-微球蛋白、转铁蛋白的变化及非洛地平对其的影响.中国循环杂志,1999,14(4):213-214.

12 金志泽,潘丽萍.非洛地平缓释片对高血压患者血浆内皮素含量的影响.重庆医学,2000, 29(4):363.

13 彭永权.高血压病患者血浆内皮素变化与非洛地平对其影响,中国现代医学杂志,2000,10(7):68-69.

14 刘应才.厄贝沙坦与非洛地平对原发性高血压纤溶系统影响的比较.临床心血管病杂志,2003,19(4):203-205.

15 牟殷正.非洛地平缓释片对高血压病患者血栓前状态的影响.中国现代医学杂志,2003,13(5):80-81.


作者单位:330003 江西南昌,南昌大学第四附属医院

作者: 李鸣媛,孙坚,陶振华,周木华,杨 斌 2008-7-4
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具