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【摘要】 目的 探讨分析老年性痴呆症的病因和药物治疗现状。方法 总结老年性痴呆症的临床治疗经验并查阅大量的相关文献。结果 老年痴呆症的病因是极其复杂的；现阶段应用于临床治疗老年性痴呆症的药物只是对症治疗，效果并不理想。结论 对老年痴呆症的病因进行深入的研究，开发新的对因治疗药物是医学科研人员的当务之急。
【关键词】 老年痴呆症；病因；药物治疗
我国是拥有13亿人口的大国，随着人口老龄化的趋势日益明显，老年人口的群体是十分庞大的，老年人的多发病-老年痴呆症（AIzheimer’s disease，AD）成为困扰老年人身心健康的重要因素之一。因此，探讨AD的病因和药物治疗已越来越成为医学界备受关注的问题。AD可分为散发性AD（sporadic AD，SAD）和家族性AD（familial AD，FAD）。绝大多数AD是散发性的，只有5%～10%左右为家族性。我国60岁以上老年人的痴呆患病率为0.5%～5.6%，其中AD约占50.0%［1］。而在美国和北欧所做的调查发现，65岁以上的人约5%～10%受到老年痴呆症的困扰，AD不仅大大影响了老年人的生活质量，并已成为老年人的第四位致死疾病［2］。
1 老年性痴呆症的病因
AD是中枢神经系统一种常见的退行性疾病，病人临床上首先表现为近期记忆力障碍，继而持续性智能衰退，判断推理能力丧失，运动障碍等。AD从发现到现在将近一百年了，科学工作者从整体、细胞和分子水平对AD的发展机制和治疗进行了深入的研究，取得了重大的进展。早在1976年，Davies等就发现，AD病人中枢神经元和神经突触特别是参与胆碱能神经通路的神经元和神经突触存在功能异常和凋亡现象［3］。尤其是近年来由于分子生物学的发展，促进了AD病因研究。先后发现与AD相关的基因有APP（amyloid precursor protein)、PS1(presenilin-1）、 PS2(presenilin-2)、ApoE4和线粒体编码的细胞色素氧化酶Ⅰ和Ⅱ等［1］。其中早发性FAD约有50%是由PS1的突变引起的［4］。AD的主要的病理改变是区域性神经元丧失、脑组织萎缩，出现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques),亦称老年斑（Senile Plaque,SP)和神经纤维缠结(neurofibritary tangles)沉积，在老年斑周围围绕着营养障碍性轴突、激活的胶质细胞和星形细胞。AD病人痴呆的程度与淀粉样斑块的发展呈正相关，老年斑的主要成分是β淀粉样肽（β-amyloid peptide ,β-amyloid protein )-Aβ42，其分子量约4.2KD，由39～43个氨基酸残基组成，Aβ42来自淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein ,APP)，完整的APP是Ⅰ型跨膜蛋白，APP进行蛋白水解首先是在α-secretase或β-secretase的作用下，其胞外区发生裂解，产生sAPPα(soluble APP)/sAPPB 和CTFα（C-terminal fragments)/CTFB,γ-secretase剪切CTFα/CTFβ，生成分子量大小不等的一族Aβ和CTFγ，大部分PS突变是通过影响γ-secretase(PS可能是γ-secretase的组成部分）而导致病因性的Aβ42的产生增加［5］。
2 老年性痴呆症的药物治疗
现阶段的药物治疗方法，多是以保持残存的智能和促进身体功能的康复为主。因痴呆所表现出的各种各样的症状，是一个综合征，包括作为核心症状的智能障碍与伴随症状的精神症状。核心症状与AD的脑病变密切相关，给本来具有的智力带来损害；而伴随症状则是这些有智能障碍的老人与环境及周围的人相互作用、做出反映而出现的精神症状。对于AD的核心症状，现阶段的治疗一般是运用药物提高脑内乙酰胆碱(Ach)水平或拟似Ach的作用来改善神经组织的功能。他可林（Tacrine)是第一个用于AD治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂。Tacraine的作用是非竞争性和可逆的，疗效呈剂量依赖性，剂量越高其疗效就越明显。Tacrine的最小有效剂量为80～120mg/d,Tacrine的药物不良反应（ADR）主要有肝酶升高、恶心、呕吐以及引起黄疸。若出现黄疸应立即停药。因Tacrine引起肝脏损害的几率很高，所以长期用药务必定期对肝功能进行检测［6］。Donepezil是另一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,其作用也是可逆性的,多用于轻度AD的治疗。Donepezil的推荐剂量为临睡前一次服用5mg,6周后，如果需要可增至10mg/d［7］ 。选择性的M1受体激动剂C1-979RU35926对治疗AD也有效果。M2受体拮抗剂BIBN99主要拮抗M2，可以抑制Ach释放后的自身抑制作用，促进Ach的释放，治疗AD也有效果［8］。在临床上，以上几种药物只是一种补充疗法，与其说是改善智能，还不如说有延缓痴呆进展的效果，因此并不能满足恢复智能这一临床愿望。另外，由于AD患者多存在代谢障碍、脑神经细胞损伤以及脑供血供氧的不足，因此一些扩张脑血管、修复神经细胞、改善脑代谢的药物可能对AD也有效果。如：吡拉西坦（piracetam,脑复康）、奥拉西坦（oxiracetam,脑复智）等拉西坦类药物能促进AD病人的记忆功能。钙离子拮抗剂尼莫地平等能扩张脑血管，改善脑供血，从而对减少缺血性脑损伤、减缓脑神经细胞退化有一定疗效。由于AD患者脑内沉积的淀粉样斑块能引起免疫炎性反应，因此，抗炎药物：如水杨酸钠、布洛芬等非甾体抗炎药和皮质激素类抗炎药等，通过抑制炎性反应，可能对AD患者的病变有延缓作用［9］。 对于伴随症状，现阶段也可以用一些精神科的药物治疗。实际上在疗养中使患者家属及看护者烦恼的多半就是这些伴随症状。在这种情况下，正确的对待方式和精神科的药物疗法并用，理解患者心理并给予精神上的支持，是可以减轻这些随症状的［10］。由于AD的发展机制可能是多因素的，所以应用药物治疗时，不能依赖单一药物，对AD的治疗可能需要多种药物联合应用。
3 研究中的治疗老年性痴呆症的药物
Aβ42在AD的发生发展中起到关键的作用，因此现阶段的治疗AD药物的研究多是针对 Aβ42的，这是一个具有前景非常好的研究方向。（1）减少Αβ42的生成。目前α、β、γ-分泌酶（α、β、γ、--secretase)对APP的剪切已经弄清楚，针对他们的抑制剂能抑制Αβ42的生成，特别是针对γ-secretase剪切CTF的过渡态类似物抑制剂更是受到广泛的重视，但是γ-secretase对多种膜蛋白进行水解剪切，这些膜蛋白包括Notch、TrkB和APLP2等,特别是Notch作为一膜蛋白受体,其介导的信号途径与神经系统、造血系统的发育有关,因此,选择性差的抑制剂在抑制了Aβ42生成的同时,也抑制了其他正常的正常生理功能［5］。Petit等报道了一类非肽抑制剂JLK，这类抑制剂能选择性的阻断Aβ42的生成，而对Notch途径影响很小［11］。（2）抑制Aβ42聚集的药物。研究表明Αβ42的毒性具有聚集依赖性，因此抑制Αβ42聚集的药物可能对AD有作用。（3）抗氧化剂。20世纪90年代初期，研究人员就发现抗氧化剂如VitE和丙基没食子酸盐等可阻断Αβ42的毒性作用。接下来的研究又发现在培养的细胞中加入Aβ42，可促使细胞产生过多的过氧化氢，如先经VitE预处理，则可抑制过氧化氢的生成。过氧化氢酶能够保护细胞免受Αβ42的毒害，进一步证实Aβ42可诱导活性氧类物质（ROS）如超氧阴离子、羟自由基等的生成，他们主要来源于过氧化氢，能对细胞产生氧化损害［12］。因此针对Aβ42的毒性应用抗氧化剂如VitE、雌激素和褪黑素等，很多体外的研究和流行病学调查显示具有一定的作用。（4）免疫治疗。老年斑是AD的病理现象之一，Aβ42在老年斑形成、AD发病及发展方面方面起着关键性作用，制备以Aβ42为免疫原的疫苗，对家族性AD患者人群进行预防接种，在防止和治疗AD方面可能会有很好的作用。
4 展望
AD的治疗是一个具有挑战性的课题，现阶段的治疗AD的药物均是对症治疗，即改善AD痴呆的主要症状-智能障碍的药物，不能对疾病从根本上进行治疗。可预测，在今后能开发出与AD病因关系密切的治疗药物。首先，人们注意到的是能够抑制老年斑、Αβ42蛋白沉积及tau蛋白的异常磷酸化的药物，以及对作用于APP转化的药物和抑制Αβ42蛋白聚集的药物，均是今后将要开发的很有希望的药物。此外，由于载脂蛋白E4可能参与淀粉样物质的形成，所以如果探明了载脂蛋白和Αβ蛋白的代谢有什么关联的话，那么可望通过这个思路来开发新的药物。另外，对PS及其基因突变的研究以及PS和γ-secretase的相互关系和作用模式的深入研究必将开发出很好的治疗AD的药物。特别是近年来分子生物学的飞速发展，从基因水平上寻找AD的发病机制进而寻求基因治疗方法，对散发性AD的根治，特别是对于已被确认为基因异常的家族性AD患者，具有相当重要的现实意义。
【参考文献】
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11 Petit A,Bihel F,Costa CA,et al .New protease inhibitors prevent γ-secretase-mediated production of Aβ40/42 without affecting Notch cleavage. Nat Cell Biol,2001,3：507-511.
12 王怀明.阿尔茨海默氏病：β-淀粉样蛋白及其毒性的研究进展.中风与神经疾病杂志，2000，17（5）：317-318.
作者单位：252100 山东茌平，茌平县中医医院