点击显示 收起
【摘要】 目的 介绍药物代谢酶CYP1 酶系及其在临床用药决策中的应用。方法 以国内外有代表性的文献为依据,阐述CYP1酶系的主要突变形式及其基因突变对易感疾病的影响。结果 CYP1A可活化苯并芘等多环芳烃化合物，突变型CYP1A1基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍。CYP1A2 催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物，催化前致癌物和前致突变物如黄曲霉素B1 、丙烯酰亚硝胺和芳香烃类等的活化。结论 CYP1A1参与致癌物苯并芘的代谢, 其遗传多态性与个体对肺癌、胃癌、食管癌的易感性有关； CYP1A2在快乙酰化代谢的人群中，高活性的CYP1A2患结肠癌的概率增加。
【关键词】 药物代谢酶 CYP1 酶系 突变基因
药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450） 酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。
CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶， 广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。
1 CYP1A1
CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（<1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。
1.1 CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系 CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、 m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。
1.1.1 m1 是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt） 、杂合型（wt/vt） 和突变纯合型（vt/vt） 型 。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。
1.1.2 m2 是Ile/ Val多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（ Ile/ Ile 型）, 杂合型（ Ile/ Val 型） 及突变纯合型（Val/ Val 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。
1.1.3 m3 是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。
1.1.4 m4（CYP1A1*4） 是位于Ile/ Val 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr） 被天冬酰胺（Asp） 替换的突变。
1.2 参与烃类致癌物的代谢 CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组， CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。
1.3 主要的诱导剂和抑制剂
1.3.1 抑制剂 目前已发现的CYP1A1 的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、玫瑰树碱也是CYP1A1的抑制剂［1，3］。
从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境污染物如二氧（杂）己诱导的CYP1A1活性。
其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑（强的抑制剂）。烟碱受体拮抗剂梅坎米胺阻断烟碱引起的痉挛并在CYP1A1活性（93%）和蛋白（97%）水平抑制烟碱诱导的CYP1A1，但独立时它又是该酶的诱导剂。用作肿瘤化学预防剂的吡噻硫酮也能抑制3-甲基胆蒽（3-MC）诱导的GYP1A1基因表达［1，3］。
1.3.2 诱导剂［1，10］ CYP1A 1表达的诱导机制属于芳香烃受体（AhR）介导型，可被多环芳烃（PAH）诱导，并可催化一系列的多环芳烃化合物生成活性代谢产物。芳烃化合物，如致癌物二口恶英、3-MC、BAP和二甲基苯并蒽（DMBA）等，通过与细胞质芳香（Ah）受体的结合对CYP1A1产生诱导作用。
许多环境致癌物都是CYP1A1的诱导剂，其中2,3,7,8-四氯二苯-二口恶英（TCDD）是最典型的CYP1A1诱导剂，也是普遍存在的污染物质和致癌作用的促进剂。TCDD以剂量和时间依赖的方式诱导7-乙氧基试卤灵O-脱乙基酶（EROD）活性和CYP1A1表达。
在激素-非依赖性的前列腺癌细胞系中，TCDD可诱导CYP1A1和CYP1B1，因此在晚期前列腺癌患者用药时应考虑到CYP的诱导，这可能导致经这些CYP同工酶代谢的药物消除速率增加。
在肺的样本中都存在CYP1A1的转录，并且可被最典型的诱导剂TCDD和苯并芘，以及非典型的诱导剂嘧啶、烟碱和奥美拉唑诱导。
1.4 基因突变对易感疾病的影响
1.4.1 肺癌 CYP1A1与致癌物苯并吡的代谢有关, 因此其遗传多态性与个体对肺癌的易感性有关。在北印度人群中,与鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC） 易感性有关。当患者吸烟量大时, CYP1A1的vt/vt型,患鳞状细胞肺癌危险性显著增高。
在南京汉族群体中, vt/vt 型和wt/vt型携带者合并患肺癌的风险是wt/wt 型携带者的1.74 倍; vt/vt 型与患肺鳞癌的风险大,而与患肺腺癌风险无显著相关。年龄小于45 岁的不吸烟高加索人群, vt/vt 型携带者患肺癌的风险大［6，7］。
1.4.2 胃癌 CYP1A1*2c存在3种基因型Ile/Ile、Ile/Val、Val/Val。Val/Val基因型与幽门螺旋菌（Hp） 感染在胃癌的发生中具有协同作用, 吸烟与Val/Val基因型对胃癌及慢性萎缩性胃炎的发生存在协同作用，具有Val/Val基因型的个体对环境中的致癌物如烟草中的苯并芘、亚硝胺具有更高的敏感性,因此对这部分人群给予密切检测,有助于胃癌的早期发现［7，8］。
1.4.3 食管癌 对日本人的研究发现，携带CYP1A1*2c 基因Ile/Ile型与食管癌易感性无关,但是与Ile/ Val 型合并后,患食管癌的风险频率增高。台湾食管鳞状细胞癌的研究发现携带CYP1A1*2c 基因Va1/Va1 型与食管癌易感性有关。我国西安地区食管癌患者携带Va1/Va1 型的易感性最高,Va1/ Va1 型与Ile/ Val 型合并后或者吸烟都会增加患食管癌的风险频率。潮汕地区Va1/ Va1 型患食管癌的风险比Ile/Val 型个体高，说明Va1/ Va1 型与食管癌易感性有一定关系［3，8］。
1.4.4 其他肿瘤 易感性MspI多态性与智利人前列腺癌发展有高度的易感性, vt/vt 型显著增加了患前列腺癌的危险性。携带vt/vt 型者并同时吸烟,患喉癌的风险增加,吸烟时间越长、量越大、风险越大。
土耳其人患前列腺癌易感性与携带I1e/ Va1 多态性有关,而且Va1/ Va1 型携带者患前列腺癌的危险性更为显著；Va1/ Va1 型携带者与口腔鳞状细胞癌或头颈部鳞状细胞癌及直肠腺癌的易感性均有关,尤其在吸烟人群中, 携带Va1/ Va1 型危险性成倍增加［2，10］。
CYP1A1*2A等位基因和基因型分布对早发帕金森病（PD） 没有显著意义。但等位基因CYP1A1*2C 使患PD 的危险度提高了2.459倍。
2 CYP1A2
CYP1A2通常仅存在于肝组织中,其含量占P450 蛋白总量的13% ,仅次于CYP3A 和CYP2C 居第3 位。在不同的个体中, CYP1A2 在肝脏内的含量及其活性的差异可高达60 倍以上。它与CYP1A1 关系密切，推测CYP1A2 是陆生动物通过CYP1A1 的复制进化而来，两者有68%的序列是相同的。CYP1A1的主要突变体CYP1A2*11是由于第558 位的C→A 突变引起氨基酸第186位由Phe （ F）到Leu （L）的改变,导致酶活性降低。CYP1A2*7是由于第3534位的G→A 突变引起剪切缺陷。
2.1 CYP1A2 催化代谢的药物 CYP1A2 催化代谢的药物有非那西丁、咖啡因、茶碱、氯氮平、普萘洛尔、阿米替林、氯丙咪嗪、氟伏草胺、氟哌啶醇、丙咪嗪、、他克林、异搏定、美西律等。非那西丁的O-去乙基化、普萘洛尔的侧链氧化、美西律的N-甲基化、氯氮平的N-去甲基化,以及咖啡因的N-3、N-1、N-7 去甲基化等均由CYP1A2 起主要作用。正因为如此,不同个体之间体内CYP1A2 的活性差异是引起这些药物在代谢和效应上呈个体差异的主要原因［1，3，9］。
许多因素均可导致体内CYP1A2 的活性发生改变, 如吸烟、摄入多环芳烃以及服用某些药物（如奥美拉唑） 可使CYP1A2的活性增高［15，16］。 低蛋白饮食、肝硬化、妊娠可以使肝脏内CYP1A2 的合成减少, 从而导致体内活性降低。而许多临床常用的药物如呋喃茶碱、氟伏沙明、氟喹诺酮类抗生素、维拉帕米、西咪替丁和口服避孕药等,可抑制CYP1A2 的活性 。与CYP1A2 催化代谢的药物与这些抑制剂合用时,可降低药物的代谢,增加血药浓度,可能引起有益或者不良的药物相互作用。
2.2 催化前致癌物和前致突变物 CYP1A2 催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物。在前致癌物激活的过程中均起着重要的作用, 它的活性与许多药物的疗效或毒性以及一些肿瘤的易感性密切相关。并能催化许多前致癌物和前致突变物如黄曲霉素B1 、丙烯酰亚硝胺和芳香烃类等的活化［15］。
2.2.1 杂环胺类 杂环胺类主要来自于肌酸,目前已有20 多种杂环胺从熟食（鱼肉、鸡肉、猪肉等）中分离出来。在人体内可检测到的3 种主要杂环胺，在CYP1A2 的催化下形成致癌活性物。因此CYP1A2 代谢活性与人群癌症易感性密切相关,在快乙酰化代谢的人群中，杂环胺类在高活性CYP1A2的催化下，使这部分人患结肠癌的概率增加。
2.2.2 黄曲酶毒素 黄曲酶毒素在肝药酶的作用下形成DNA 的加合物而导致癌变。在黄曲酶毒素氧化过程中,CYP1A2 和CYP3A4 共同起作用,但由于黄曲酶毒素对CYP1A2 的亲和力远大于CYP3A4,因此,CYP1A2 是前致癌物黄曲酶毒素激活形成终致癌物的主要代谢酶,而CYP3A4为次要的代谢酶［3，15］。
2.2.3 雌激素 体内雌激素含量的异常可导致多种疾病,如乳腺癌、子宫内膜癌、骨质疏松等。CYP1A2 是参与雌激素体内代谢的主要酶之一,它的活性改变导致骨质疏松。研究表明,人体内CYP1A2 含量的不同,其致癌作用和毒性也不同。基于CYP1A2 在化学致癌过程中所起的重要作用,研究和开发CYP1A2 的拮抗药,对防止由CYP1A2 介导的癌变有极大的临床价值。研究发现牛乳铁蛋白能明显抑制致癌物对结肠、食管、肺和膀胱等器官的致癌作用,其作用机制之一是牛乳铁蛋白能抑制CYP1A2 的活性［10］。
2.3 主要的诱导剂和抑制剂
2.3.1 CYP1A2的主要抑制剂［11，12］ 常见的CYP1A2的抑制剂有氟伏沙明、呋喃茶碱、环丙沙星、异烟肼、萘黄酮、氟喹诺酮类、西咪替丁、红霉素、维拉帕米和口服避孕药等。这些药物与其他经CYP1A2 催化代谢的药物合用时, 可能因其抑制了药物的代谢,使血药浓度增加,甚至可能导致严重的不良反应。抑制CYP1A2 相关的药物相互作用情况见表1。 表1 抑制CYP1A2 产生的药物相互作用情况
2.3.2 CYP1A2的主要诱导剂［13,14,16］ 常见诱导CYP1A2 的活性的有吸烟、摄入多环芳烃、食用十字花科蔬菜和服用奥美拉唑、苯妥因、苯巴比妥、灰黄霉素等药物, 这些因素均能使体内CYP1A2 活性增高, 导致由CYP1A2催化代谢的药物代谢增强,引起药物相互作用。表2 诱导CYP1A2 产生的药物相互作用
综上所述，CYP1A1和CYP1A2除参与烃类致癌物和催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物外，CYP1A1和CYP1A2基因多态性与一些肿瘤的易感性有关，但仍然需要大量的研究加以证实。随着肿瘤易感性基因的不断发现和研究的进一步深入，将会在预测某种肿瘤的高危人群产生重要作用，也会对肿瘤的预防、诊断和治疗提供帮助。
【参考文献】
1 Lautraite S,Musonda AC,Doehmer J,et al.Flavonoids inhibit genetic produced by carcinogens in cells expressing CYP1A2and CYP1A.Mutagenesis,2002,17（1）:45-53.
2 Shinkyo R, Sakaki T, Ohta M,et al. Metabolic pathways of dioxin by CYP1A1;species difference between rat and human CYP1A1 subfanmily in the metabolism of dioxins.Arch Biophys,2003, 409:180-187.
3 Le marchand L,Guo C,Benhanmon S,et al.Pooled analysis of the CYP1A1 exon7 polymorphism and lung cancer（United States）.Cancer Causes Control,2003,14（4）:339-346.
4 杨怀瑾,刘杰,黄洪林.细胞色素P450 1A1基因多态性与我国某些肿瘤遗传易感性. 生命的化学,2003,,23 （6 ）:460-462.
5 卢慧,杨磊.细胞色素P4501A1基因多态性与肿瘤的易感性研究. 农垦医学，2006,28（6）:58-61.
6 童荣生.人类基因研究对医学药学的影响.中国药房,2001,12（11）:689-690.
7 刘永学,高沛水.药物遗传学在评价药物安全和降低药物副作用中的作用.国外医学·药学分册,2001,28（4）:197-200.
8 陈建华,吴梧桐.药物基因组学、药物蛋白质组学与现代化药物研究.中国药学杂志,2001,36（3）:145-148.
9 常福厚，格根通拉嘎，张晓梅， 等. CYP1A1和GSTM1基因多态性与肿瘤易感性的研究进展.内蒙古医学院学报，2006, 28（5）:485-488.
10 Nakamura H, Uetrecht J,Cribb AE ,et al. Invitroformation,disposition and toxicity of N-acetoxy-sulfamethoxazole,a potential mediator of sulfamethoxazole toxicity.J Pharmacol Exp Ther,1995,274:1099-1104.
11 Berry S.Drug discovey in the wake of genomics.Trends Biotechnol, 2001,19（7）:239-240.
12 Roses A.How will pharmacogenetics impact the future of reseaIth And development. Drug Discov Today,2001,6（2）:59-60.
13 Emilien G, Ponchon M, Caldas C. Impaet of genomics on drug discovery And clinical medicine. QJM,2000 ,93 （7）: 391-423.
14 Yue Q, Jen JC , Thwe MM,et al. De novo mutation in CACNA1ACause dacetazolamide responsive episodic at axia. Am J Med Genet, 1998,77 （4） : 298-301.
15 许振华,周宏灏. 细胞色素氧化酶P450 与药物代谢.中国临床药理学杂志,1996 ,12 （2） :1151.
16 朱大岭,贺锡雯.CYP1A1基因型与吸烟及肺癌的关系. 国外医学·卫生学分册, 1996,23 （2） : 961.
作者单位：100700 北京， 北京军区总医院