中枢性疼痛临床与研究进展

【摘要】  中枢性疼痛（Chronic Central Pain，CCP）是一种临床常见病，多继发于脑卒中和脊髓损伤。1978年最早见诸文献报道。目前尚无统一的定义。患者常有明显的原发性中枢神经系统病变的临床表现，而疼痛症状较为突出。因伴随疼痛的情感色彩较重，评估方法难以用统一的客观指标来衡量。CCP发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为其与外周伤害性疼痛的机制明显不同。多数学者认为与传入神经的改变、中枢的改变以及神经递质相关。以脊髓电刺激法、硬膜外皮质刺激治疗为新的治疗手段。药物治疗首选抗惊厥药拉莫三嗪，其次是加巴喷丁、卡马西平/奥卡西平，抗惊厥药物均可用于该病。部分学者认为药物对自发痛和诱发痛的效果可能不同。中枢性疼痛的引发并非简单的因果关系，因而需采取综合的治疗。中西医结合疗法取得一定疗效。外科手术治疗不是首选，只有当上述各种方法效果不理想后，才作为最后一个治疗手段而考虑进行。文中对近年研究成果作一文献回顾。

【关键词】  中枢性疼痛；临床研究；综述

 中枢性疼痛（Chronic Central Pain，CCP）临床并不少见，特别是在脑卒中和脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）后，此种疼痛有时往往成为困扰医生和患者的主要问题。本文对近年来的相关临床与研究进展做一初步总结，以期为该问题的深入研究提供参考。

    1  基本概念与发病率

    目前对CCP尚无统一的定义。在Braddom主编的《物理医学与康复》和Delisa主编的《康复医学理论与实践》第3版中［1］，只是在脊髓损伤、脑卒中和慢性疼痛中简要提到CCP，而无确切的定义和详细的论述。刘卫等［2］认为，CCP是指原发于中枢神经系统的疾病所引起的疼痛，累及的主要部位是脊髓-丘脑通路或后索内侧丘系，其发作常延迟于诱发因素之后。如果以疼痛学分类，可将其归于神经病性疼痛、神经源性疼痛或全身性疼痛，在康复医学中一般将其归于慢性疼痛，又称为“中枢性疼痛综合征”。

    CCP主要由脑卒中和SCI所引起。Sinaki等［3］认为，由血管性疾病引起的最典型的CCP是丘脑性疼痛或称丘脑综合征，因多发生在脑卒中后，故又称中枢性脑卒中后疼痛综合征（Central Poststroke Pain Syndrome，CPPS）。其发生率<5%，其中50%为丘脑卒中，其余50%为其他部位的脑卒中。

    1978年DE JONG RH［4］报道了SCI后，尤其是脊髓完全横断性损伤后出现的幻体痛是最早见诸文献报道的CCP之一，发生率为SCI后的13%。Rintala DH等［5］却发现SCI后，75%的患者可发生CCP，并随SCI时间的延长而增加。

    2  主要临床表现

    CCP的患者常有明显的原发性中枢神经系统病变的临床表现［6］，如深浅感觉障碍、运动功能障碍、反射异常等，而患者的疼痛症状较为突出，在病程中的某个阶段往往成为主诉，并成为制约患者功能的重要问题，严重降低患者的生存质量。

    CCP不论产生于脑水平的损害，还是脊髓水平的损害，都存在共同临床表现与特点［2］。

    （1）疼痛常延迟于原发性损害（诱发因素）之后出现，如丘脑卒中1周或数周后疼痛症状开始出现，有的甚至“潜伏”数月。

    （2）疼痛的区域常与躯体感觉障碍或消失的区域部分或全部相一致，即临床检查时发现有感觉减退或感觉丧失的肢体而为患者主诉疼痛的肢体。

    （3）疼痛的性质与外周神经损害所致的非传入性疼痛相类似，患者描述的常为持续性钝痛、麻刺样痛、烧灼样痛或束带紧箍感。疼痛性质较为固定，有时可有短暂性刀割样或电击样急性疼痛发作。程度上多为中至重度，甚至难以忍受。在分布上也可有改变。

    （4）伴随疼痛的情感色彩较重，以致常被误认为是纯粹的心理问题。随着情绪的波动，疼痛程度明显起伏。

    3  CCP评估方法

    因疼痛是患者个人的主观感受，因此难以用客观指标来衡量，迄今尚无一种行之有效的客观疼痛评定方法。目前常用的疼痛评估法多采取患者描述或问卷量表的形式，该方法同样适用于中枢性疼痛的评估。临床上多采用视觉模拟评分法（Visual Anologue Scale，VAS）、简式MeGill疼痛问卷（MeGill Pain Questionnaire，MPQ）评定法、六点行为评分法（the 6-point behavioral rating scale）以及疼痛整合评分法（pain integrated score）等。

    4  主要发病机制

    CCP发病机制很复杂，目前尚未完全阐明［7］。大部分学者认为其与外周伤害性疼痛的机制明显不同。一般外周组织病变和损伤所造成的伤害性刺激经上行传导束到感觉皮层，都会产生即时的定位准确的疼痛感，因果关系较为明确。而CCP的产生几乎涉及中枢神经系统内沿脊髓、脑干、丘脑到皮层的传导通路上的任何部位，只要发生病理损害都有可能产生CCP。但其因果关系又不十分明确，即使是相同结构的相同病理损害，却只有部分患者出现CCP。因此，不能用伤害性冲动传入模式及疼痛的闸门机制解释中枢性疼痛［4］。

    多年来的研究结果普遍认为［8］，CCP的产生是由中枢神经系统兴奋性过高所造成的。其发生机制可能与对脊髓感觉下行抑制的解除；感觉传入缺失使脊髓和（或）丘脑神经元高度兴奋；先前无影响的突触变得有作用以及中枢神经系统结构的改变等有关系。概括起来，大体可分为解剖学和受体两种机制。

    4.1  解剖学机制

    4.1.1  传入神经的改变  Tal等［9］发现，粗纤维在感觉异常中起着重要作用。SCI后许多粗的初级传入神经产生大量的异常放电，如高频的自发性的发放和（或）不规则地爆发放电，且SCI后背根节神经元出现许多与外周神经损伤后传递伤害感受性信息相关的受体。

    4.1.2  中枢的改变  Nichols等［10］认为，位于脊髓深层的广动力学神经元（WDR）在对痛觉感受和对伤害刺激的强度进行编码方面有足够的证据。在中枢性慢性疼痛中，WDR神经元对伤害与非伤害性刺激有放电增加的现象，此种现象被当作中枢兴奋性增高的表现，并在多方面得到证实。

    4.1.3  参与CCP的传导路径  Miki等［11］报道，背侧柱神经核含有上行轴突投射到丘脑和下行轴突投射至脊髓背角的深层。在外周神经损伤的大鼠的感受区的电刺激或非伤害性的机械性刺激后，一些位于脊髓深层的背角神经元和上行投射到薄束核的轴突表现出Fos蛋白免疫反应活性。表明一些背角深层的伤害感受性神经元在外周神经损伤后，通过背侧柱-丘脑通路来调节传递与损伤相关的信息。

    4.2  神经递质-受体机制

    4.2.1  兴奋性神经递质  SCI后由于突触的敏化，兴奋性氨基酸（Excitatory Amino Acid,EAA）、肽或受体数目的改变，造成急性或慢性EAA环路的改变，脊髓背角神经元的高兴奋性而导致中枢的感受性增高，是CCP的主要发生机制之一［12］。

    4.2.2  抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）  Ganavero等［13］的研究表明，抑制中枢兴奋性递质GLU或增强GABA能递质的抑制作用，可部分或完全地控制中枢性疼痛。由此认为，CCP可能是由于中枢内GLU与GABA的失衡造成的，同时有GABA能的功能减退，其中脊髓丘脑感觉束是受此影响最大。

    5  治疗方法

    5.1  脑、脊髓刺激疗法  脊髓电刺激治疗顽固性疼痛的疗效已十分肯定，每年约有5万以上病例进行此治疗，总有效率约80%，但与其他的治疗方法一样，其效果并不十分令人满意，且长期效果尚很难确切估价。

    脑室周围灰质深度脑刺激治疗慢性CCP已有10多年的历史。最近几年运动皮质刺激在外科治疗顽固性CCP方面已取代了脑室周围灰质刺激，然而运动皮质刺激只能使50%～75%的患者疼痛得到缓解。Nandi等［14］的研究也提示脑室周围灰质深度脑刺激对CCP的治疗是有一定作用的。他们对8例连续入院的顽固性CCP患者采用脑室周围灰质深度脑刺激治疗并随访9个月。发现丘脑电活动与慢性疼痛是相关的，低频电位为慢性疼痛提供了定量评估的指标，这也可能提供了脑室周围灰质刺激作用机制的另一个线索。

    硬膜外皮质刺激治疗CCP是近年功能神经外科领域的一个新的手段，约50%的患者可以从中受益。2002年Canavero等［15］报告了9例患者亚催眠药普鲁泊福试验、经颅皮质刺激及硬膜外皮质刺激短期效果的相关性，结果表明亚催眠药普鲁泊福试验、经颅皮质刺激可以预测硬膜外皮质刺激短期效果。2004年Tirakotai等［16］报告了利用立体神经导航系统对5例患者行运动皮质刺激，准确定位单孔，行中央前回刺激，所有患者术后疼痛缓解，无重大不良事件及副反应发生。

    5.2  药物疗法  CCP的临床及临床前研究表明损伤的中枢神经系统区神经元的过度兴奋在该病发生中起重要的作用［17,18］，抗惊厥药物通过γ-氨基丁酸介导的抑制作用，调整钠钙通道降低神经元的异常兴奋或抑制兴奋性氨基酸。兴奋性神经元的抑制是抗惊厥药物治疗癫痫和CCP的基础，第一代（苯妥英钠、苯二氮艹   卓类、丙戊酸盐、卡马西平）及第二代（拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯）抗惊厥药物均用于该病，但关于这些药物治疗的随机对照研究却很少。目前治疗CCP首选抗惊厥药为拉莫三嗪，其次是加巴喷丁、卡马西平/奥卡西平，这些药物被认为与抗抑郁药阿米替林有相同的功效。

    新近的研究表明，药物对自发痛和诱发痛的效果可能不同，而且对其他的感觉异常的效果也存在差异。Canavero等［19］验证γ-氨基酸A激动剂异丙酚作为CCP的诊断性试验，对44例脑源性及脊髓源性的CCP患者给以全身给药，剂量为0.2mg/kg，结果发现异丙酚注射后1h内自发性持续性疼痛的程度减轻，机械刺激及冷刺激的痛觉过敏明显减轻。有几例仅诱发性疼痛减轻而自发性疼痛没有改变。

    5.3  综合疗法  冯媛等［20］认为中枢性疼痛的引发并非简单的因果关系，它可由各种不同的输入信息所引发、调节和控制，因此，简单地干预其中某一个环节，或采用某种单一的疗法，均难以奏效，需采取综合的治疗。

    夏娣文等［21］用中西医结合综合手段治疗SCI后CCP取得一定的疗效。他们采用药物、针灸加按摩治疗该类型住院患者27例，14天为1个疗程，共2疗程，有效率达92.6%，间接提高了患者的运动功能。

    张春红等［22］采用针刺、中药以及心理支持、康复按摩等综合疗法治疗脑卒中后CCP取得较满意疗效，认为应提倡综合性治疗，因人而异地综合中西医疗法治疗才能有效缓解病人病痛，提高生活质量。

    5.4  手术治疗  对于CCP，外科手术治疗不是首选，只有当上述各种方法实施后，仍不能达到有效镇痛，且疼痛成为患者难以忍受的主要症状并严重影响患者生活质量时，它才作为最后一个治疗手段而考虑进行。手术中，将电极植于丘脑腹后核进行刺激治疗，或以其他方式对丘脑腹后核进行毁损性治疗，以破坏痛觉通路或异常自发性激动源［23］。

    6  小结

    CCP的病理变化是一个非常复杂的过程，涉及到结构和功能的许多方面的改变，特别是多种神经递质之间平衡的改变是目前所研究的重点。同时由于病理机制的不明确造成目前尚缺乏效果显著的治疗方法。因此，今后应进一步从其病理机制研究入手，不断开发安全可靠的新疗法与新技术，进一步提高其临床疗效，以更大程度地改善病人的生活质量。

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作者单位：天津，天津中医药大学第二附属医院