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【摘要】 目的 早产儿脑室内出血（IVH）的发生率高，是造成早产儿死亡和残疾的主要原因之一，严重影响存活患儿的生存和生活质量。目前的研究认为早产儿脆弱的血管因素和众多的血管外影响因素是其发病的主要原因。本研究旨在通过检测PT、KPTT、FIB、血小板参数等指标来前瞻性地研究部分凝血因子和血小板对早产儿IVH发生发展的影响作用。方法 选择2005年5月—2007年5月在温州医学院附属育英儿童医院新生儿科住院,24h内入住胎龄小于37周且体重小于1500g的早产儿为研究对象。按出生3天内头颅B超检查结果，分为出血组和对照组。所有入选患儿须排除严重的先天性畸形，遗传代谢性疾病和严重的凝血障碍性疾病。所有患儿在入院第2天查血常规入院第4天采血进行凝血三项（部分凝血酶原时间APPT、凝血酶原时间PT、纤维蛋白原FIB），对两组的计量资料采用t检验，基因型比例和等位基因频率的组间比较采用四格表χ2检验。结果 （1）IVH组PT平均为16.75±2.03s，无IVH组为14.33±1.82s；IVH组APPT为54.43±5.58s，无IVH组为43.89±4.97s；IVH组FIB为1.89±0.44g/L，无IVH组为2.12±0.53g/L。经统计学分析，三项凝血指标在两组间比较差异均有显著性。（2）IVH组血小板计数为172.20±75.81，血小板平均体积为8.39±1.23，血小板比积为0.135±0.08，血小板分布宽度为17.6±1.04；无IVH组分别为230.92±86.50。8.07±1.46，0.188±0.06，17.3±1.08。IVH组血小板计数（PLT）和血小板比积（PCT）与无IVH组比较差异有显著性；血小板平均容积（MPV）和血小板分布宽度（PDW）在两组间差异无显著性。结论 （1）IVH早产儿存在凝血指标（PT、APTT、FIB）的异常，且重度出血较轻度出血更明显。（2）IVH早产儿存在血小板参数的异常。
【关键词】 早产儿； 脑室内出血； 凝血因子； 血小板
The changes of part blood coagulation factors and platelet parameters in IVH of preterm infants
LIANG Zhi-qiang, LIN Zhen-lang, CHEN Shang-qin.Yuying Children’s Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College, Zhejiang 325027,China
【Abstract】 Objective Intraventricular haemorrhage （IVH） is a high incidence disease of preterm infants. It is the main cause for preterm infant mortality and disability, and damages their quality of life seriously. Currently, the vascular events are regarded as the main causes of IVH, but fewer researches focus on coagulation profile and fibrinogen system. In terms of the mechanism of hemorrhage and coagulation, we postulated that the coagulation disturbance of the preterm infants also played a key role in IVH. In this paper, some criteria such as PT, KPTT, FIB and PLT of 143 preterm infants were detected.Methods Infants below 37 weeks of gestational age and weight below 1500g between May 2005 and May 2007 who were hospitalized within 24 hours of age in the NICU of Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical Collage were included in our investigation, and the excluded criteria were diagnosed with congenital malformation, inborn errors of metabolism and severe coagulation disturbance. They were divided into IVH and control groups according to the report of HUS within three days of age, which were assessed by radiologists independently. CBC were menstruated on the 2nd day of age and PT, APTT, FIB were menstruated on the 4th day of age in these total 143 preterm infants.Results There were significant differences between IVH and control groups in coagulation profiles, including PT, APTT and FIB. As compared with the mean values ofthese three indexes, （14.33±1.82） s （PT）, （43.89±4.97） s （APTT） and （2.12±0.53） g/L （FIB） in the control group, and （16.75±2.03） s, （54.43±5.58） s and （1.89±0.44） g/L in IVH group respectively. As compared with the control group, preterm infants with IVH had a significant lower platelet count （172.20±75.81） vs （230.92±86.50）, higher mean platelet volume （8.39±1.23） vs （8.07±1.46）, lower volume ration （0.135±0.08） vs （0.188±0.06）, and higher platelet distribution width （17.6±1.04） vs （17.3±1.08）.Conclusion Disturbances of coagulation profiles are related to IVH in preterm infants. The platelet indexes of preterm infants with IVH exist abnormal.
【Key words】 Preterm infant; IVH; coagulation factors; platelet
随着围产医学的快速发展,新生儿重症监护水平的不断提高,早产儿、极低出生体重儿的成活率越来越高,然而存活者往往出现多种临床问题及后遗症。在低出生体重儿所出现的众多临床问题中,其危害最大疾病之一为脑室内出血（intraventricular hemorrhage,IVH）,在早产儿中发生率很高，是造成早产儿死亡和残疾的主要原因之一。国内刘敬等曾对早产儿IVH发生的高危因素分析,认为小胎龄、低出生体重、缺氧酸中毒、高乳酸血症、高碳酸血症、低血糖、孕母围产期合并症是早产儿颅内出血的重要高危因素［1］。还有人认为窒息、快速扩容、输注高渗液、呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、辅助呼吸和惊厥等临床因素与IVH的发生也存在一定的关系［2］。可以看出，早产儿IVH的发生是多因素作用的结果，目前的研究方向多集中在血管因素与血管外因素，而对血管内因素（出凝血和纤溶系统）的研究并不多见。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2005年5月—2007年5月在温州医学院附属育英儿童医院新生儿科住院,出生24h内胎龄小于34周且出生体重小于1500g的早产儿共143例。所有患儿家长签署患者知情同意书同意参加本研究。
1.2 分组
1.2.1 IVH组 出生3天内经头颅B超检查诊断为颅内出血的早产儿68例。其中,男42例，女26例；出生体重980～1408g；胎龄28～33周。其中I级出血30例，II级15例，III级20例，IV级3例。出生重度窒息6例，轻度窒息9例；阴道顺产33例，剖宫产35例；母亲合并妊高征7例，未合并妊高征61例。
1.2.2 无IVH组 出生3天内经头颅B超检查显示无颅内出血,且经头颅B超随访至生后2周未发生出血的早产儿75例。其中，男45例，女30例；出生体重950～1487g；胎龄27～33.5周。其中出生重度窒息5例，轻度窒息15例；阴道顺产35例，剖宫产40例；母亲合并妊高征6例，未合并妊高征69例。两组比较差异无显著性。见表1。表1 143例早产儿一般资料
1.3 早产儿IVH的诊断方法 依据床旁B超扫描结果。IVH分级采用Papile分级法［3］： I级，单侧或双侧室管膜下胚胎生发层基质出血；II级，室管膜下胚胎生发层基质出血破入脑室，引起IVH；III级,IVH伴脑室扩张;IV 级，III级IVH伴脑实质出血，脑室周围静脉出血性梗死。I级和II级为轻度，III级和IV级为重度。
1.4 各组研究对象生后及母亲产前、产时均未用过对凝血或纤溶有影响的药物,无家族遗传性出、凝血疾病史。排除标准：（1）患有有严重的先天性畸形的疾病，如复杂先心、膈疝、脑发育不良等。（2）明确诊断为遗传代谢性疾病的患儿，如Down’s综合征、糖尿病、PKU等。（3）患有严重的出凝血障碍的疾病如血小板减少症、维生素K缺乏症、 血友病等。
1.5 研究方法
1.5.1 对符合入选条件的患儿在出生3天内由B超室专职医师完成头颅B超检查, 探头选择凸阵探头，选择探头频率为3.5～7.5 MHz，并根据检查结果进行分组，其中无出血组头颅B超随访至2周，并剔除3天后出血患儿。
1.5.2 所有入选患儿在入院第2天指尖采血查血常规,入院第4天从静脉内抽取3.5ml抗凝血分别进行凝血三项 （部分凝血酶原时间APPT、凝血酶原时间PT、纤维蛋白原FIB）的测定。
1.6 统计学处理 凝血功能的数值采用 x±s表示，组间数据比较采用t检验。基因型和等位基因频率采用直接计数法统计。对样本数不小于40,但最小理论频数小于5的计数资料采用四格表χ2连续性校正公式；对样本数小于40的计数资料用四格表确切概率法。以P<0.05为差异有显著性。使用SPSS10.0软件包处理。
2 结果
2.1 凝血功能 在入选的143例的早产儿中，由于标本凝固,或血量不够,其中共有103例早产儿在生后4天内完成凝血三项检测，其中IVH组58例，无IVH组65例。见表2。
将58例IVH患儿分为轻度出血组（I级+II级）和重度出血组（III级+IV级），比较两组凝血指标。结果显示重度出血组与轻度出血组比较，三项指标差异均有在显著性，如表3。 表2 凝血因素与早产儿IVH的关系 表3 轻度与重度IVH凝血指标比较
2.2 血小板参数 所有的入选患儿均在生后24h内检测了血小板参数，包括血小板计数（PLT ，×109）、血小板比积（PCT，％）、血小板平均容积（MPV，fl）和血小板平均分布宽度（PDW，%）等。结果显示IVH组早产儿血小板计数和血小板比积显著低于无IVH组患儿（P<0.01）,但血小板平均容积和血小板分布宽度在两组间差异不大（P>0.05），见表4。表4 血小板参数与早产儿IVH
将IVH组患儿分为轻度出血组（I级+II级）和重度出血组（III级+IV级），比较两组的血小板参数，结果显示轻度出血组的血小板计数与血小板比积显著高于重度出血组（P<0.05），血小板平均容积和血小板分布宽度在两组间差异不大（P>0.05），见表5。
3 讨论
人体的正常止血功能主要取决于血管、血小板表5 轻度与重度IVH血小板参数比较 注：与重度出血组比，*P<0.05的质和量以及血液凝固的过程这三个因素。任何一个或联合因素缺陷都可引起机体止、凝血机制障碍,导致出血性疾病。在新生儿时期,凝血系统处于一个不断完善、成熟的过程，与成人有很大不同。可以说，在整个新生儿时期凝血系统呈一个低活性的状态,但是这种状态在临床上不引起自发性出血，这跟新生儿期出凝血系统相互协调作用有关，早产儿生后抗凝活性和纤溶活性均处于被抑制或未被激活状态,和凝血系统在极低水平上维持相对平衡。缺氧、低体温和酸中毒这些因素易导致这种低水平的平衡被破坏,从而使早产儿出血倾向明显增高。
PT是反映外源性凝血系统各凝血因子总的凝血状态的筛查试验,凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅰ（FIB）因子等降低及血中抗凝物质（如肝素）增多均可引起PT延长；APTT是检测内源性凝血系统各凝血因子，特别是Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子,其延长见于Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子降低及血中抗凝物质（如肝素）增多等。由于新生儿肝脏发育不成熟,许多凝血因子在出生时水平较低，如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等［4］，而早产儿水平更低；同时由于维生素K（vitamin K,VitK）通过胎盘的通透性差,孕母VitK很少进入胎儿体内,故出生时新生儿血中VitK水平普遍低,而早产儿、小于胎龄儿等低出生体重儿血中VitK水平更低。生后肠道无细菌定植，其自身合成VitK少，生后早产儿进奶差及广谱抗生素应用等又可使早产儿VitK水平进一步降低。而VitK依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）和对血液凝固起重要调节作用的蛋白（蛋白C、S）的凝血生物活性直接依赖于VitK的存在，如果VitK缺乏，Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子只是无功能的蛋白质，不能参与凝血过程，上述因素使早产儿生后更具出血倾向，胎龄、体重愈低，出血的发生率愈高。2005年，Salonvaara等将38例胎龄小于30周的早产儿作为研究对象，于生后2h内取血测凝血因子，生后3天内查头颅B超。结果发现，与无IVH患儿相比，发生IVH的患儿出现了具有显著统计学意义的凝血因子II的活性降低（P=0.024）同时FII、FV、FVII和FX因子的浓度较无IVH组显著降低。甚至IVH组血红蛋白亦有显著降低［17］。该研究结果也提示，凝血因子或凝血功能的异常参与了早产儿IVH的发生或发展。
APTT、PT、TT是目前最常用且较敏感的凝血异常的筛选试验，可反映机体凝血因子水平和纤溶活性等多方面情况。FIB是一种蛋白质，不能通过胎盘从母体获取，需自身合成，早产儿纤维蛋白原含较多的碳水化合物，对凝血酶的敏感度下降，纤维蛋白原转化为纤维蛋白的速度减慢。 本研究结果显示，IVH患儿APTT、PT、TT时间延长，FIB下降，出血程度严重的早产儿较轻度出血组和对照组有显著差异。也反映了IVH早产儿凝血因子水平低,凝血功能差的状态。由于本研究并非在采血即刻查头颅B超，也没有追踪各凝血指标的动态变化，因此尚无法肯定凝血指标的改变是发生在出血之前或出血之后或者是否持续存在。估计其原因一方面由于早产儿自身维生素K等储备量少，肝脏合成各种凝血因子能力差；更主要的方面是凝血系统被激活，大量的凝血因子消耗所致［6，7］；另有一种可能是由于某种凝血因子的多态性或某个基因突变导致该患儿凝血指标的改变。
周围循环血液中血小板来源于骨髓巨核细胞，其数量多少、体积大小、密度、功能等存在较大差异。血小板比积表示血小板在全血中所占的体积百分数，与血小板计数呈正相关。血小板平均容积（MPV）代表单个血小板的平均容积，主要反映骨髓中巨核细胞的增生代谢和血小板生成情况，可在一定程度上反映血小板超微结构和功能状态。血小板分布宽度（PDW）表示血液中血小板大小（即容积）的离散程度,一般平均血小板容积增大，血小板分布宽度也增大。骨髓功能正常时，PLT与MPV/PDW呈非直线负相关，分析三者的关系可准确评估血小板的代谢状态。当PLT降低时,如MPV或PDW增高，则表明血小板减少是周围血小板破坏增多引起；如MPV或PDW降低，则提示骨髓生成血小板功能不良，周围血中多为体积较小的衰老血小板。血小板的主要功能是止血，表现为维持毛细血管壁的完整性；参与一系列变化，导致止血性血栓形成；血管损伤时形成纤维蛋白凝块以止血及随后的纤溶以疏通血管，保证血管再通。血小板数量及质量的改变可引起出血或血栓形成。血小板质的改变表现为其超微结构的变化，其超微结构的变化必然导致血小板形态学的宏观改变。因此对血小板形态学参数的监测可以间接反映血小板生理功能状态。本研究显示，IVH患儿的血小板计数和血小板比积与对照组比差异有显著性（P<0.01），而且重度出血与轻度出血组下降更明显。血小板平均容积和分布宽度较对照组高（尚无统计学差别），提示血小板数量的减少参与了IVH的发生发展，而且血小板的减少以外周破坏为主。脑室内出血患儿,由于脑组织局部微血管内皮细胞损伤，使前列腺素I2生成减少，血小板活化因子增加并激活，损伤部位暴露出的胶原纤维和肌纤维促使血小板在局部聚集、粘附、活化和消耗增加，从而使血循环中血小板的数量减少。由于血小板数量减少,必然伴随血小板比积的下降，本文检测结果也证明了此点。由于血小板减少，使颅内出血进一步加重和发展,从而形成恶性循环。Michelson研究认为在新生儿早期，由于血小板表面P选择蛋白和糖蛋白Ⅱb～Ⅲa复合物的表达增加而糖蛋白Ⅰb～Ⅸ的表达降低，新生儿血小板的活性明显低于成人，以生后3～4天内最明显,至生后10～14天时接近成人水平［8］,此与IVH多发生在生后3天内相吻合,可见,早产儿血小板活性低可能也是其易于发生颅内出血的重要机制之一。
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作者单位：浙江温州，温州医学院附属育英儿童医院新生儿科