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【摘要】 壁虎是虫类中药，对许多病症疗效确切，而且毒性甚小，特别是对肿瘤等方面有独特的疗效，已经引起国内外学者的重视并进行了大量的研究。本文就壁虎抗肿瘤的应用及其药理机制进行了综述，并对壁虎抗肿瘤研究作了进一步展望。
【关键词】 壁虎;抗肿瘤;药理机制
【Abstract】 As an important part of Chinese insects medicine, gecko is effective to cure many diseases with little toxicity, especially has a unique effect in curing tumor. For its excellent effect, scholars both at home and abroad showed great interests in this researching field and have done a substantial amount of research. This paper has an overview in gecko anti-tumor action and its pharmacological mechanism, and makes prospects of research in Gecko anti-tumor action.
【Key words】 gecko;anti-tumor;pharmacological mechanism
虫类中药在临床中应用价值不断被发现并得到发展，从中医“以毒攻毒”理论出发，加上药理研究的不断发展和临床试验治疗的探讨，发现某些虫类中药具有显著的抗肿瘤作用，包括蜈蚣、壁虎、斑蝥、地龙、全蝎、水蛭、蝉蜕、土鳖等。近年来，研究和应用虫类药物的报道不断增多，虫类药物大多能破血逐瘀，消积软坚，其药力峻猛，被广泛应用于各种疑难怪病。大量临床报道证明，壁虎对许多病症疗效确切，特别是对肿瘤等方面有独特疗效。本文就中药壁虎临床应用制作方法、壁虎抗肿瘤研究应用及其药理学机制研究进展进行论述。
1 中药壁虎的医学记载
壁虎又名蝘蜓、守宫、天龙、蝎虎、壁宫等，现代医药收载品种为壁虎科动物无蹼壁虎(Gecko Suinhouna Gunther)和多痣壁虎(G.japonicus)及其他几种壁虎的全体。守宫最早见于《吴普本草》，在梁代《本草经集注》和唐代《新修本草》中均有记载，但一直附于石龙子下，未载功用，当时并未入药。至明代《本草纲目》始称为壁虎，列为鳞部，并综述其性味功能：“咸、寒，有小毒。主治中风瘫痪，手足不举，或厉节风痛及风痉惊痫，小儿疳痢，血积成痞，疠风，瘰疬，疗蝎螯”，“守宫所治风症惊痫诸病，亦犹蜈、蝎之性能透经络也。且入血分，故又治血病疮疡”。《青囊杂篡》记载：壁虎治“瘰疬”。《医方摘要》记载：“壁虎可治痈疮大痛”，说明壁虎具有一定的止痛功能。
2 中药壁虎分类及特性
2.1 中药壁虎分类 目前已知壁虎属(Gecko)全世界共有20多种，分布于印度、越南、老挝、柬埔寨、印度尼西亚、热带大洋区及日本[1]。我国已知的有下列几种：纵斑壁虎Hemidactlus bowringu(Gray)，主产于广西南宁、柳州一带;蹼趾壁虎Gekkochinesis Gray，主产于江苏无锡、徐州、浙江等地;无蹼壁虎G.swinhonis Gunther，主产于华北地区;多痣壁虎G.japonicus Cdumerit et Bi分布较广;还有无痣壁虎和铅山壁虎。
2.2 中药壁虎药材性状特征 据Eva Solleder及Garth Underwood报道，壁虎呈扁平干瘪屈曲状，头呈卵圆形或长椭圆形而扁，吻鳞接鼻孔，两眼凹陷，两颌密生细齿，尾多残缺不全，背部有褐灰相杂的斑纹，有脊突起，腹部鳞较大，四足均具趾，无蹼，气腥，味咸。
2.3 中药壁虎粉末显微特征 壁虎粉末呈淡黄色，气腥，味咸，经水合氯醛透化置显微镜下观察，鳞片近无色或淡灰绿色，单个鳞片较大，呈多角形、类六角形或类圆形;皮肤碎片淡黄色或黄色，表面观细胞界限不清楚，布有棕色或棕黑色色素颗粒，常聚集呈星芒状;横纹肌纤维成细长或碎块，侧面观可见细密横纹，明暗相间且平行波峰状或波浪状;骨碎片较多，近无色，呈不规则碎块，表面有细小的三角裂纹或针孔状隙[2]。荧光反应发现，壁虎粉末在三用紫外分析仪(365nm)下呈黄色荧光[3]。
2.4 中药壁虎化学成分 壁虎化学成分复杂，经石油醚提取后再用乙醇提取得醇提部分，经氨基酸测定醇提部分含有甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、丙氨酸、天门冬氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、组氨酸等14种氨基酸，水溶部分经化学火焰光谱分析含有钡、磷、镁、铅、硒、铁、锰、铬、钛、铝、钙、铜、锆、钠、银、锶、锡、钾等18种微量元素[4]。壁虎含有与马蜂毒相似的有毒物质及组胺类、蛋白质[5]。用无蹼壁虎为主提取的注射液中维生素C、维生素D、锌含量高达13.77mg/ml，另含有脂肪、水分、灰分、粗纤维、粗蛋白、胡萝卜素以及多种微量元素[6]。
3 中药壁虎临床应用制作方法
中药壁虎多作丸、散、膏等剂型入药，可内服或外用，使用方法依临床病症而定。目前壁虎入药临床制作方法主要有以下几方面：
(1)将壁虎干化处理后研磨成细末冲服或装胶囊内服，如制成冻干粉。金龙胶囊以鲜守宫(君药)、鲜金钱白花蛇、鲜蕲蛇(佐使药)入药，制成冻干粉对肿瘤有明显抑制作用[7]。
(2)新鲜或干制壁虎直接浸泡于酒中，制成酒剂后内服。报道将活壁虎放入锡壶内加白酒(100ml/只)煮沸，治疗肝脏转移癌效果显著[8]。陈光伟用壁虎酒治疗食管癌，对改善患者吞咽困难、胸痛症状有明显效果[9]。
(3)加入复方中入煎剂应用。相关研究认为用华虎内攻汤(含壁虎6g)治疗原发性肝癌，治愈率达33.05%[10]。
(4)将鲜制品或者干品调制成糊状外用。具体做法是将壁虎去头、足、内脏，以瓦焙干，加适量凡士林，即成壁虎膏，用来治疗顽固性溃疡皮肤窦道，疗效显著[11]。
(5)提取新鲜壁虎组织汁液制成制剂使用。将壁虎经超低温破碎及反复冻融处理，使细胞内的有效成分充分释放，最终制成壁虎注射液针剂，方便使用[6]。
4 中药壁虎抗肿瘤的研究应用进展
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织(WHO)报道，导致人类死亡的主要癌症为肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和乳癌。目前，放射治疗和化学治疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，还会导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制，尤其破坏了人体免疫系统，严重时可导致并发感染和人体机能衰竭而死亡。临床及现代药理实验证实，虫类中药对肿瘤有明显抑制作用，且毒副作用小并可提高患者的生存质量。中药壁虎通过入药或与西医治疗手段合用，对不同种类的癌症均体现了确切疗效。
4.1 肺癌 用金龙胶囊合并化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床观察42例，治疗组症状改善率、生活质量及免疫功能均优于对照组[7]。周岱翰治疗肺癌，临床上辨证施治，几乎每个方中均用壁虎，临床疗效显著，明显延长生存期[12]。
4.2 胃癌 用含中药壁虎的昭黄散治疗胃癌，对72例中晚期胃癌的临床观察，该药近期有效率为33.3%，与化疗组相近，在提高生存质量、延长生存期方面均明显优于化疗组[13]。用三参化瘀汤及拔毒攻坚散(均为含壁虎复方制剂)治疗胃癌患者93例，效果显著[14]。
4.3 肠癌 据报道，用消瘤净片(含天龙、地龙、三七、桂枝等)治疗各种肠癌(直肠癌、结肠癌、乙状结肠癌、小肠癌、回盲部癌、肛门癌和肠系膜根部恶性瘤等)61例，患者3年生存率为30%，2年生存率为42.9%，1年生存率为58%，均未见毒副作用[15]。
4.4 肝癌 壁虎中含有丰富的维生素F，具有一定抗癌活性。干、鲜壁虎对小鼠H22肝癌具有确切的抑制作用[16]。从壁虎中分离得到的硫酸守宫多糖可以抑制肝癌细胞BEL-7402的增殖并诱导分化，而对正常肝细胞L-02的生长发育几乎没有影响[17]。壁虎水提取液体能抑制人体肝癌细胞的呼吸。用金龙胶囊治疗晚期肝癌病人，治疗组较对照组生存期明显延长[7]。用华虎内攻汤(含壁虎6g)及热敷消癌散(含壁虎20g)治疗原发性肝癌118例，治愈34例，占28.81%，临床治愈39例，占33.05%，显效40例，占33.90%，无效5例，占4.24%，总有效率为95.76%[10]。
4.5 乳癌 乳腺增生病是妇女常见病和多发病，用壁虎治疗乳腺增生病50例(壁虎放瓦上焙干研细，装入胶囊口服)治愈42例[18]。用乳舒胶囊治疗乳腺纤维瘤117例，总有效率达97.4%[19]。
4.6 其他肿瘤 在治疗食管癌方面，金汉明用壁虎1.2g/d，研细末分2次吞服，配以硼砂、槟榔、丁香、荞麦面适量，制成治食管癌的验方，患者服2个月临床症状消失[20]。用复方壁虎粉(将壁虎微火焙干至黄色或黄褐色，研为细末备用，以3g壁虎粉和5-FU100mg，研为细末混匀)治疗中晚期食管癌105例，临床观察证明，口服复方壁虎粉，结合放疗能迅速缓解食管癌患者吞咽困难症状[21]。用守宫硼砂粉(守宫粉400g，硼砂200g，大麦粉500g)治疗食管癌48例，总有效率达97.9%[22]。
另有报道，用壁虎和全蝎配对治疗颈部肿瘤(甲状腺腺瘤、咽后壁乳头状瘤、舌根部恶性淋巴瘤)3例，均使瘤体减小或消失[23]。
5 中药壁虎抗肿瘤的药理机制研究进展
壁虎抗肿瘤的作用机制较多，总体而言，通常认为有以下几方面。
5.1 破坏肿瘤细胞的细胞膜(即细胞膜毒性) 某些抗癌中药和有效成分均被证明是通过细胞毒作用直接杀灭癌细胞。其作用机制或通过作用于癌细胞生长的不同阶段，使细胞生长所需要的DNA、RNA、蛋白质合成严重障碍，从而使癌细胞停止于增殖周期中的某一环节或引起死亡或作用于癌细胞能量代谢的某一环节，抑制癌细胞功能而致死或破坏癌细胞膜引起细胞自溶。
5.2 抑制肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成 通过采用血清药理学和分子生物学技术的方法，研究发现以白术、半夏、壁虎、九香虫等组方的香龙散含药血清，不仅可造成人胃癌细胞的DNA链断裂，进而诱导其凋亡，并能够使抑制细胞凋亡的bcl-2基因表达减弱，使促进细胞凋亡的bax、P16基因表达增强。不同含药血清浓度、不同作用时间与细胞凋亡有一定相关性[24]。
5.3 诱导肿瘤细胞的凋亡 细胞凋亡是基因调控下的细胞主动死亡。鲜壁虎提取物在体外能够诱导C6胶质瘤细胞凋亡，抑制细胞增殖。研究表明，5mg/L、30mg/L、50mg/L鲜壁虎液可以使C6细胞显示明显凋亡征象，有DNA断裂现象，并有浓度和时间依赖性[25]。通过结果形态学变化、流式细胞仪分析和TUNEL法，鲜壁虎组与空白对照组比较，C6细胞内的bcl-2基因表达无明显变化，bax基因表达升高，提示含鲜壁虎血清能够诱导细胞凋亡，其机制可能与上调bax基因有关[26]。另有报道，通过金龙胶囊对人白血病细胞药理作用机制的研究，发现金龙胶囊对白血病细胞有诱导凋亡作用，主要作用于S期[27]。
5.4 抑制肿瘤组织内的血管再生及抗肿瘤侵袭与转移 血管生成是肿瘤组织迅速增殖、转移和扩散的重要条件之一。只有当大量的肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部，才能促使肿瘤持续生长和转移;反之，肿瘤细胞生长将受到明显限制，最终会出现凋亡或坏死。据报道，金龙胶囊可促进肿瘤细胞分化和促进肿瘤细胞间通讯，显著抑制肿瘤的复发、转移[28]。
5.5 影响肿瘤基因的表达 鲜壁虎冻干粉对H22肝细胞癌血管生成的机制研究表明，鲜壁虎冻干粉可抑制H22小鼠肿瘤生长以及诱导肿瘤细胞凋亡，并可以降低肿瘤组织VEGF、bFGF蛋白的表达，使肿瘤组织内微血管密度下降。鲜壁虎冻干粉抑制H22小鼠肿瘤生长以及血管生成，其机制可能与下调VEGF、bFGF蛋白的表达有关[26]。
5.6 介导免疫反应，提高体内肿瘤坏死因子、白细胞介素，引起肿瘤坏死 机体的免疫功能状态随着肿瘤的不断进展而常呈进行性的下降，尤其是晚期癌症患者，其机体的各种特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑制。报道昭黄散(含有壁虎的复方散剂)对荷瘤小鼠的生命延长率和免疫功能的影响都显著优于环磷酰胺[13]。
6 中药壁虎抗肿瘤研究的发展及展望
6.1 加强壁虎药用价值及综合开发利用的研究，研发具有自主知识产权的壁虎抗肿瘤新药 我国壁虎资源丰富，壁虎类中药被广泛应用于临床抗肿瘤治疗上。目前，对壁虎的药用研究主要表现为整体用药和基本成分的分离鉴定及生物活性检测，其抗肿瘤的活性成分尚处在粗提物水平，其活性物质作用机制尚处在实验研究阶段。应尽早确定其活性成分及药理机制，需要进一步深化对壁虎其他生物活性和作用机制、综合开发利用的研究，研制具有自主知识产权的壁虎抗肿瘤新药，应用于大规模工业化生产，开发潜在且广阔的中药市场。
6.2 加强新技术、新设备在壁虎领域的研究应用 目前，利用中药指纹图谱从壁虎体内提取分离活性蛋白及多肽类成分，并进行抗肿瘤活性机制的确定是当今研究热点。但目前仍存在活性大分子分离纯化难、活性成分不稳定易降解等难题，因此，应加强新技术、新设备的研究应用，随着生物技术的发展，这些问题将迎刃而解，蛋白质及多肽类抗肿瘤药物的研制将成为21世纪抗肿瘤药物研究的新发展。
6.3 加强壁虎的毒副作用研究，建立壁虎抗肿瘤研究临床疗效评价体系 历代本草都记载壁虎性味咸寒有小毒，而现代书籍文献有关壁虎的性味大都延续古代本草的说法，但在毒性方面很少见有报道。据报道，含壁虎的复方“乌龙散”导致过敏性肺泡炎1例案例，认为可能是壁虎的异性动物蛋白作为抗原所致，也可能是药物和蛋白一起触发过敏反应抗原，刺激宿主免疫系统所致[29]。然而，大量临床实践证明，只要把握好其适应证，注意其剂量、用法以及患者体质方面的影响，壁虎的毒副作用是可以减轻或避免的。
应加强对壁虎毒副作用的研究，并建立统一、客观、规范化的壁虎抗肿瘤研究临床疗效评价体系和标准，按照循证医学原则，开展大样本、随机化、多中心对照的临床协作研究，为中药抗肿瘤疗效提供高水平的循证医学证据。
6.4 加强对中药研究领域的国际性开发合作 我国生物技术研究的某些领域居世界领先地位，但在科研成果开发转化上与美国等比较，还存在着相当的差距。尤其是生物制药产业上，我国生物制药产品的年度总销售额还不够规模，在规模及利润上，更无法与国外的公司相比。要开通、拓宽与国外先进国家的合作渠道，并使之畅通，加快以中药壁虎生物制药为主的生物技术产业的发展。
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作者单位：100102 北京，北京中医药大学中药学院生物制药专业