本报北京讯 日前，主题为“生命科学与人类健康”的“第四届北京生命科
学领域联合年会”在首都医科大学召开。此次年会由北京生理科学会、北京神经
科学学会及北京中关村生物工程和新
医药企业协会等11家北京生命科学领域的专
业学会、协会共同主办。来自北京地区各大相关院校、医院的近千名科技工作者
到会参与了交流和探讨。
近年来，生物技术产业引起各国的高度重视。在前不久召开的全国科技大会
上，我国明确提出了建立创新型国家的战略。今年年初发布的我国《国家中长期
科学和技术发展规划纲要》也明确提出，作为未来重点发展的高技术产业之一，
我国生物技术产业的发展要迎头赶上，达到世界先进水平。
在此次年会上，与会的嘉宾、学者提出，随着全球基因组学、蛋白质组学、
代谢组学、调控组学等前沿生物技术的迅速发展，使得人类对生命活动基本规律
的认知水平达到了前所未有的程度，为更好地解决当今世界社会发展所面临的人
口健康、粮食安全、能源安全、资源与环境安全、生物安全等重大问题提供了新
的途径。目前，许多国家和地区都将生命科学和生物技术产业作为重点发展的领
域之一。该领域的持续创新和重大突破是新世纪科学技术发展的一个重要标志。
可喜的是，近年来，我国在生命科学领域不断取得重要进展，如参加全球人
类基因组计划的测序工作等。我国学者在国际上发表的生命科学
论文的数量迅速
增加，论文的影响力也在扩大。目前我国已经加大了对生命科学研究项目的支持
力度，在这种情况下，交流生命科学领域的最新进展，对于促进该领域研究水平
的不断提高显得非常重要。在此次年会上，与会学者的报告内容不仅涉及钾通道、
细胞死亡机制等基础研究，更在干细胞研究、SARS病毒研究等应用研究方面推陈
出新，涌现出许多新观点、新思路。
亚全能干细胞研究促生干细胞新药
在生命科学研究领域中，干细胞研究一直是一个热点。我国首个进入
临床研
究的干细胞新药——骨髓原始间充质干细胞的“出世”更是引起了极大关注。会
上，中国医学科学院基础医学研究所组织工程研究中心的赵春华教授介绍了他的
课题组关于人体亚全能干细胞研究的最新成果，以及骨髓原始间充质干细胞的研
发过程和最新进展。
赵春华指出，人体亚全能干细胞具有多系分化的潜能和诱导特异性免疫耐受
的特性，这些特性决定了其具有重要的临床应用价值。
人体亚全能干细胞的移植过程是怎样的呢？赵春华介绍说，在理想的体外培
养条件下，将人体亚全能干细胞诱导并增殖到移植剂量，经合适途径移植给受者，
使其通过参与受者组织细胞的再生与修复，修复并重建受者体内病变或衰老的组
织器官与功能。人体亚全能干细胞移植可用于治疗一些目前尚不能用传统治疗手
段治愈的疾病，包括心脑血管疾病（如心肌组织缺血性坏死疾病），退行性病变
（如帕金森病），自体免疫性疾病以及烧伤等。由于人体亚全能干细胞移植较其
他干细胞移植导致的免疫排斥反应小，对供者和受者之间的配型要求较低，因此，
其对于临床多种疾病的治疗有着重要意义。
赵春华指出，有了良好的干细胞供体并不意味着就能顺利移植，这其中还存
在一些要克服的技术问题。为了充分利用人体亚全能干细胞的良好特性，将干细
胞产品应用于临床，他所领导的研究组针对重大疾病的临床需求，经过数年研究，
解决了干细胞临床移植的五个关键技术问题，包括：1.体外获得较原始的组织干
细胞并使其长期存活；2.体外分离到充足数量或通过扩增得到治疗剂量的干细胞；
3.选择合适的移植患者和最佳移植途径；4.使移植的供体干细胞在受体组织中具
有明显的再生优势；5.使移植的干细胞在受体组织中再现组织细胞生物学功能。
赵春华教授表示，解决了关键技术问题后，2004年12月22日，骨髓原始间充
质干细胞正式获得临床研究批文，迄今Ⅰ期临床试验已完成，在研究中收集到的
心电图、生命体征等指标没有显示其有临床意义的安全性方面的风险。试验结果
显示，该药物无论是从安全性还是耐受性上评价，都基本达到Ⅰ期临床试验安全
性验证的要求。目前，他们已将骨髓原始间充质干细胞Ⅰ期临床试验结果上报国
家食品药品监督
管理局，其Ⅱ期临床试验正处于审批程序中。
钾离子通道研究进展令人关注
离子通道的结构与功能研究是生命科学交叉领域中最活跃的分支之一。
在离子通道中，钾通道是一个最庞大的家族。钾通道特别是电压门控钾通道
(Kv)研究近年来在三维结构研究方面取得了令人振奋的进展，使该领域再次成为
离子通道研究的热点，并推动着整个神经及相关学科的基础和应用研究的发展。
在此次年会上，来自北京大学医学部神经科学研究所的王克威教授阐述了钾通道
的最新研究进展。这些进展主要体现在三个方面：钾通道的离子选择性、门控机
制和钾通道的膜电位感受器。
■钾通道的离子选择性
钾离子直径大于钠离子，但钾通道却只允许钾离子通过，而不允许钠离子通
过。钾通道的离子选择性是由什么决定的呢？王克威介绍说，最新的研究发现，
钾通道的离子通路外1/3部分为选择性过滤器。选择性过滤器决定着离子选择的
特异性，其有4个钾离子的结合位点。该过滤器是由六个氨基酸组成的序列，被
称为“指纹序列”。该指纹序列位于第5、6跨膜的a螺旋之间的孔道区内。钾离
子在进入通道前被8个水分子包围。为了穿过选择性过滤器,钾离子必须摆脱水分
子的束缚。进入通道的每一个钾离子首先受到指纹序列蛋白中的8个氧原子的包
围。这8个氧原子等距离排列在孔道内衬并朝向通道中心分为上、下两层，每层
为4个氧原子。8个氧原子包围一个钾离子，完美地取代了水分子层。脱水后的钾
离子沿着孔道从一个部位移到下一个结合的位点。一旦钾离子通过选择性过滤器
后,它又重新被水分子包裹。水化后的钾离子在降低静电排斥力的同时，亦为钾
离子的高效率转运提供了基础，使离子传导过程重复地进行。钠离子不易通过钾
离子通道的原因是钠离子无法与通道内衬的氧原子相互作用。
■钾通道的门控机制
除了离子作用外，氨基酸的结构对于钾通道的选择性也至关重要，这就是钾
通道的门控机制。王克威解释说，钾通道主要由4个shaker糖蛋白(4个亚单位)构
成。钾通道的氨基末端(N-末端)是控制快速失活的多肽段，其快速失活(通道关
闭)发生的时间通常在毫秒级水平。
国外学者Zagotta等描述的钾通道快速失活分子机制的“球-链”学说为后来
出现的相关学说奠定了基础。这一学说的基本内容是：钾通道的游离N末端(特别
是前20个氨基酸)在细胞内为球-链状结构，在通道从关闭到迅速开放的同时，N
末端的“球-链”也随即快速摆动将通道内侧堵塞，从而导致正在开放的通道关
闭，即N型失活。
王克威表示，最新的研究发现，除了上面的“球-链”学说所阐述的门控机
制外，钾通道蛋白的跨膜a螺旋还通过本身构象的改变参与了门控过程。
■细胞膜电位感受器
对于离子通道来说，细胞膜电位也控制着通道的开放或关闭。因此，离子通
道的活动对细胞膜电位的调节提供了一个反馈的机制，这对细胞电信号的产生起
着至关重要的作用。在钾通道中也是这样。钾通道的膜电位“感受器”位于通道
的第四跨膜段(S4)。S4跨膜区段排列着多个(每隔两个氨基酸)带正电荷的精氨酸。
这些埋在细胞膜内带有正电荷的精氨酸在细胞膜去极化时，受到巨大膜电场力的
排斥作用而被推向细胞膜外。
通过点突变手段可将精氨酸突变成半胱氨酸。半胱氨酸可被工具药MTS化学
修饰而形成特异的巯基键。最近
学术界利用MTS与半胱氨酸的特异结合以及测定
门控电流的电生理手段所进行的大量研究表明，在膜电场的作用下，由于赖氨酸
的正电荷移动引起了通道蛋白亚基在构象上的改变。据测定，需要来自四个S4跨
膜段约12~14个正电荷的相对移动，才能引起单通道的开放。
自噬性细胞死亡调控机制研究有新发现
程序性细胞死亡是生物体在漫长的进化过程中逐步建立的细胞自杀机制，其
重要作用是清除多余的、受损的、癌变的或被
微生物感染的细胞，维持机体内环
境的稳定。程序性细胞死亡调控机制失调与多种疾病（如神经退行性病变、自身
免疫性疾病、恶性
肿瘤、衰老、病原微生物感染等）的发生、发展相关。在大会
上，中国医学科学院基础医学研究所的郑德先教授就程序性细胞死亡和信号传递
机制研究的最新进展做了介绍。
程序性细胞死亡方式的分类一直众说纷纭。郑德先指出，许多研究表明，当
细胞内半胱氨酸蛋白酶被抑制时（例如使用半胱氨酸蛋白酶广谱抑
制剂Z-VAD），
机体为了应答各种死亡诱导因素的刺激和清除不需要的或潜在受损的细胞，可以
启动不依赖半胱氨酸蛋白酶的程序性细胞死亡。已报道的不依赖半胱氨酸蛋白酶
的程序性细胞死亡方式有多种，如自噬性细胞死亡、类凋亡、有丝分裂灾难、胀
亡、凋亡样程序性细胞死亡和坏死样程序性细胞死亡等。这些程序性细胞死亡方
式的分类，目前还没有统一的标准，但Clarke分类法得到了较多学者的认可，其
分类原则综合了细胞死亡的形态学和调控机制，将程序性细胞死亡分为三类：即
I型细胞死亡，包括典型性细胞凋亡、有丝分裂灾难和凋亡样程序性细胞死亡；II
型细胞死亡，包括自噬性细胞死亡；III型细胞死亡，包括类凋亡、胀亡和坏死
样程序性细胞死亡。
最近两年的研究表明，在Z-VAD存在的条件下，TNFR1、Fas和TRAIL受体与其
相应的天然配体或特异性抗体结合后，能介导不依赖半胱氨酸蛋白酶的细胞死亡
途径。现在有些学者认为，不依赖半胱氨酸蛋白酶的细胞死亡途径就是自噬性细
胞死亡。
自噬性细胞死亡是什么？它是如何发生的？郑德先解释说，顾名思义，“自
噬”就是自己“吃”自己。细胞自噬现象早在20世纪60年代就已被发现，是指细
胞在营养缺乏或应激条件下，借助消化自身细胞器或大分子成分获得能量以渡过
“饥荒”的行为。自噬性细胞死亡的最显著的形态学标志是在电镜下可观察到胞
质中有大量包裹着细胞浆和细胞器的空泡结构，即自噬泡。此时，细胞胞质浓缩，
质膜通透性改变。从自噬泡形成到细胞发生自噬性死亡的过程中，溶酶体起着重
要调控作用。随后的研究还发现，自噬不只是细胞的一种生存机制，也是细胞死
亡的一种方式，是机体清除无用的、破损的细胞器或有害大分子物质的自我调控
机制。同时，在组织和器官发育、清除病变细胞和病原微生物感染的细胞中发挥
重要作用，如在帕金森病和痴呆症、肿瘤等病变细胞中常见到自噬现象。但是自
噬性细胞死亡也会对机体产生有害作用，比如对肿瘤细胞起保护作用，增加变性
蛋白在体内积累而导致神经细胞死亡或早衰等。因此，自噬性细胞死亡对人类健
康是一把双刃剑。
郑德先教授所领导的实验室长期从事TRAIL受体（DR5和DR4）的表达调控研
究。目前已获得了一个具有自主知识产权的功能型抗DR5单克隆抗体(AD5-10)和
重组TRAIL胞外区蛋白（rTRAIL）。前期研究表明，AD5-10具有和rTRAIL一样的
选择性杀伤肿瘤细胞的活性；使用AD5-10和rTRAIL同时处理DR5阳性的肿瘤细胞
（如人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat）时，AD5-10不与rTRAIL竞争性地结合DR5，
反之亦然；二者同时处理Jurkat细胞，杀死细胞的效率显著大于单独使用rTRAIL
或者AD5-10。这一结果表明AD5-10和rTRAIL具有协同作用，两者分别与DR5分子上
的不同位点结合。研究还显示，在半胱氨酸蛋白酶广谱抑制剂Z-VAD存在的条件下，
rTRAIL所诱导的细胞凋亡被完全抑制，AD5-10诱导的细胞凋亡只被部分抑制，
这一结果提示AD5-10与DR5结合可介导半胱氨酸蛋白酶依赖的和不依赖的两条细胞
死亡信号传导途径。形态学分析显示，细胞内出现大量自噬泡，这是自噬性细胞
死亡最显著的形态学特征。进一步研究DR5介导的自噬性细胞死亡的信号传递途径
发现，JNK和P38的磷酸化及NF-kB的活性被显著上调，而在对受体作用蛋白具有显
性负性作用的细胞中则检测不到JNK和P38的磷酸化。该结果提示，DR5可通过DR5
→RIP→JNK/P38→NF-kB的信号传递途径介导细胞自噬性死亡，同时，表明不同
的蛋白质与DR5胞外区结合，可介导不同信号的传递途径。
大会撷英
■ACE2为SARS冠状病毒的体内受体
SARS病毒感染能造成患者急性肺损伤，这是一个众所周知的事实，其造成损
伤的分子机制一直是学术界关注的问题。中国协和医科大学基础医学研究所的蒋
澄宇教授阐述了她关于SARS病毒感染分子机制研究的最新成果。
蒋澄宇教授证实了血管紧张素转化酶2(ACE2)是SARS病毒在体内的受体。SARS
病毒感染导致患者肾素血管紧张素系统基因表达失调，从而造成急性呼吸窘迫综
合征。该研究为急性肺损伤的治疗提供了分子水平的依据。
蒋澄宇教授指出，SARS病毒感染可造成严重的肺炎和急性肺损伤。ACE2在细
胞水平被证实为该病毒的潜在受体。SARS病毒感染和该病毒的刺突蛋白都能导致
ACE2表达的下调。动物实验证实，给小鼠注射SARS病毒刺突蛋白后会加重其肺损
伤，但可通过阻断肾素-血管紧张素通路来缓解症状。该结果从分子水平上解释
了SARS病毒是如何导致严重的甚至是致命的肺损伤的，为治疗SARS和其他呼吸系
统疾病提供了理论依据。
■应区别高致病性和普通
猪链球菌 前不久在我国四川省发生的人感染猪链球菌事件，使猪链球菌感染的相关研
究成为目前我国传染病防治研究的一个热点。中国疾病预防控制中心的徐建国研
究员阐述了他对猪链球菌感染机制的最新观点。
徐建国研究员表示，目前被公认为比较重要的猪链球菌的毒力因子有：荚膜
多糖、溶菌酶释放相关蛋白(MRP)、细胞外蛋白因子（EF），溶血素（SLY）、甘
油醛-3-磷酸脱氢酶等。
猪链球菌2型广泛存在于猪的呼吸道中，猪活体扁桃体棉拭子检出率多数在5
0%以上。但已有研究认为，猪群是否会发生猪链球菌病与其带菌率的高低并无直
接的关系。究其原因，可能与不同的2型菌株的致病力存在明显差异有关。因此，
应该把高致病性猪链球菌和普通猪链球菌区别开来。
徐建国研究员还指出，溶菌酶释放相关蛋白(MRP)和细胞外蛋白因子（EF）
与猪链球菌的致病力有很大关系。研究人员对从荷兰分离到的180株猪链球菌2型
菌株的MRP与EF进行分析后发现，从病猪中分离的菌株有80%为mrp+ef+。相反，
从健康猪扁桃体中分离的菌株仅2%为mrp+ef+，86%为mrp-ef-。mrp+ef+型菌株可
以引起实验猪发生典型的脑炎多发性浆液炎及多发性关节炎，而mrp-ef-型菌株
对实验猪则没有致病力。
■利用环境基因组学开发新抗生素
中国科学院微生物研究所的朱宝利研究员介绍了环境基因组学和新抗生素的
开发之间的关系。他指出，环境基因组学研究主要采取两种策略：一是从微生物
混合群体细胞中提取总DNA并建立其基因组文库，如Fosmid和BAC文库等，然后，
对文库进行某一特定基因的功能性筛选。其二是直接对微生物混合群体的DNA进
行序列分析，并依此对群体中种类和基因组的多样性进行全面分析，进一步研究
它们之间的进化和生态关系。
朱宝利研究员说，环境基因组学在开发新型抗生素方面的应用前景被看好，
这是由于传统的单一微生物分离培养方法具有一定的局限性。在自然环境中，99
%以上的微生物无法通过实验室方法研究，而近几十年来，新型抗生素的研发完
全基于传统的方法。因此，全球在相当长的一段时间内未开发出新型抗生素。进
入21世纪以来，加拿大和美国的研究人员应用环境基因组学率先开发出两种新型
抗生素。我国学者应通过改进研究方法，如提高BAC克隆文库插入片段等，开发
新型抗生素。
■sanG是尼可霉素生物合成的正调控基因
在抗生素的生物合成领域中，相关基因表达起到了“钥匙”的作用。中国科
学院微生物研究所的谭华荣研究员介绍了他所领导的实验室在尼可霉素生物合成
和基因调控方面所取得的最新研究成果。
谭华荣介绍说，他们目前完成了约40kb的尼可霉素生物合成基因簇的克隆及
DNA序列分析。研究发现，该基因簇由27个基因组成，科研人员在对其中大部分
基因的功能及其在尼可霉素生物合成中的作用进行了较深入的研究后，在国际上
首次发现并克隆了尼可霉素生物合成调控基因sanG，并进行了该基因的敲除、插
入阻断和
遗传互补实验。
研究发现，sanG是尼可霉素生物合成的正调控基因。sanG具有三个转录起始
位点。在sanG突变株中，sanO-V和sanN-I转录单元都不能转录，而sanF转录单元
不受影响。这表明sanG特异性地调控sanO-V和sanN-I的转录。在野生型菌株中插
入多拷贝的sanG基因，可以使尼可霉素的产量提高2~3倍，因此，该正调控基因
具有重要的应用价值。
谭华荣还指出，通过组合化学和组合生物合成方法能获得非天然的活性物质，
这是获得新型抗生素的一个重要的新途径。
图为大会现场。
文/图 本报记者 应洪舒
作者：
2006-9-21