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在今年沪港国际肝病大会上公布的研究结果表明——抗乙肝病毒新药研究好戏连台

来源:《中国医药报》
摘要:——有关专家强调应规范化治疗慢性乙肝3月25日~28日,2006年度沪港国际肝病大会在上海举行。在每两年举办一次的以交流肝病治疗研究进展为主题的这一大型学术会议上,国际上各大相关研究机构往往都会公布其最新研究成果和进展,尤其是针对肝病中发病比例最高的慢性乙肝(CHB)的治疗研究,......

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  ——有关专家强调应规范化治疗慢性乙肝
  3月25日~28日,2006年度沪港国际肝病大会在上海举行。在每两年举办一次
的以交流肝病治疗研究进展为主题的这一大型学术会议上,国际上各大相关研究
机构往往都会公布其最新研究成果和进展,尤其是针对肝病中发病比例最高的慢
性乙肝(CHB)的治疗研究,这次也不例外。
  在这次肝病大会上,除围绕目前国际上用于乙肝抗病毒治疗的主要药物干扰
素[尤其是长效的聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)]和核苷类似物(拉米夫定、阿
德福韦酯和恩替卡韦)的研究报告外,有关专家还公布了核苷类似物新药替比夫
定(telbivudine)的全球III期临床试验(GLOBE研究)中我国参与部分的最新研
究结果。会议期间,记者在上海就该大会上报告的部分研究进展采访了与会的几
位肝病专家。
  ■聚乙二醇化干扰素α-2a持续效应显著
  对于那些厌倦长期或终生服药的慢性乙肝患者来说,这次大会上公布的两项
研究结果确实可以让他们激动起来。这两项研究均是在发表于去年《新英格兰医
学杂志》上的一项在大规模、随机、全球多中心慢性乙肝治疗临床试验基础上进
行的分析研究。其一是由中华医学会肝病学分会副主任委员、首都医科大学北京
友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授报告的:亚洲HBeAg阴性慢性乙肝患者对
聚乙二醇化干扰素α-2a治疗的应答率高(基因型B的为43%和基因型C的为49%),
其联合应答率(ALT复常和HBVDNA<20000拷贝/毫升)是45%,略高于该项临床研
究中所有意向性治疗人群(包括非亚洲患者)中所观察到的应答率(36%)。他
是分析了177名HBeAg阴性慢性乙肝亚洲患者接受了48周的聚乙二醇化干扰素α-2a
治疗(每周一次180微克),并在治疗结束后24周进行评估而得到上述结果的。
  另一研究是香港大学医学院副院长廖家杰博士公布的。这一研究针对使用聚
乙二醇化干扰素α-2a治疗48周的亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者来进行的。随访12
个月对患者评估其HBeAg的血清学转换应答的持久性。在随访6个月时,238名患
者中有73人发生HBeAg血清学转换(31%)。150名患者进一步参加了长期研究,
其中39%患者在治疗后6个月时已经发生HBeAg血清学转换,随访到12个月时,这
部分患者中的83%保持了持续应答。随访6个月时还没有发生HBeAg血清学转换的
那92名患者中,13%的患者在随访12个月时发生了这类转换。因此,在治疗结束
后12个月时有HBeAg血清学转换的比例高达40%,这类患者的疾病持续缓解,一般
无需再使用抗病毒药物治疗。
  聚乙二醇化干扰素α-2a在去年2月、5月分别被欧盟、我国和美国批准用于
治疗乙肝。贾继东教授指出,慢性乙肝患者主要分为HBeAg阴性和HBeAg阳性两大
类。这两个研究表明,与以往认为亚洲慢性乙肝患者对常规干扰素疗效较差的看
法不同,聚乙二醇化干扰素α-2a的对亚洲的慢性乙肝患者疗效也较好,而发生
持续治疗应答的患者有可能避免终生用药。这也是目前所能观察到的这一新药对
于慢性乙肝患者的治疗应答持久性最长的结果,其更持久的治疗应答随访研究仍
在进行当中。
  ■替比夫定初露峥嵘
  尽管已经有干扰素和核苷类似物中的4种新药用于临床,且均表现出一定的
疗效改善,但慢性乙肝抗病毒治疗的新药研制仍然没有停止。这次会议上,南方
医科大学南方医院感染内科肝病中心侯金林教授公布了慢性乙肝治疗史上规模最
大的注册临床试验中替比夫定的我国III期临床试验的一年期结果。
  该试验为一项正在进行中的随机、双盲、双模拟试验,对332名成年慢性乙
肝患者(其中290人为HBeAg阳性)使用替比夫定或拉米夫定的治疗效果进行为期
两年的对比研究。结果表明,经过一年的治疗,替比夫定在抗病毒及临床疗效方
面明显优于拉米夫定:替比夫定组乙肝病毒(HBVDNA)水平下降幅度为6.22log10,
与拉米夫定的下降幅度5.4log10相比,差异有显著性意义(p=0.0004)。此外,替
比夫定组体内病毒载量达到低于可检测水平的比例也远远超过拉米夫定组(分别
为70%和43%,p<0.0001)。研究定义的治疗应答是指患者HBVDNA水平降低到5log
10拷贝/毫升以下,并伴有HBeAg转阴或肝酶(ALT)复常。与拉米夫定组相比,
替比夫定组的治疗应答程度明显较高(分别为87%和54%,p<0.0001)。
  替比夫定组ALT复常的比例高于拉米夫定组(分别为89%和76%;p=0.0033
)。另外,替比夫定组中HBeAg转阴(仅限于HBeAg阳性患者)的比例也高于拉米
夫定组(分别为31%和20%,p=0.0473)。治疗中耐药性发生的比例替比夫定为
4.5%,而拉米夫定为10%。应用替比夫定和拉米夫定的临床不良反应均较低,常
见的为鼻咽炎、上呼吸道感染及乏力等。
  侯金林教授表示,该试验显示的替比夫定和拉米夫定的总体安全性与去年11
月在美国公布的GLOBE研究结果十分接近。上述研究结果表明,这种只需每日口
服一次的新药较拉米夫定能更快、更显著地抑制病毒复制。他认为,这一新药的
研制将丰富患者的治疗选择,也将使对已有核苷类似物耐药的患者获得新的治疗
机会。
  ■合理用药 规范治疗
  新的研究资料显示,慢性乙肝在全球导致死亡的病因中列居第10位,有约3.
5亿的人口感染(终生感染)该病毒。另外,全球80%的原发性肝癌是由慢性乙肝
引发的,每年大约有120万人死于与慢性乙肝有关的肝病,而我国有大约3000万
名慢性乙肝患者。
  贾继东教授介绍说,我国去年底公布的《慢性乙肝防治指南》明确指出,慢
性乙肝的治疗需要抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗,但
抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。
  在谈到当前抗病毒新药之间的比较和选择时,包括贾继东教授、侯金林教授
和北京大学第一医院感染科斯崇文教授等在内的医学专家都表示,不能简单地将
干扰素和核苷类似物进行直接比较,“它们好比是苹果和橘子之间的关系,都是
水果(抗病毒新药),但分属于不同类别,不能简单地说橘子营养价值高或者苹
果营养价值高(抗病毒治疗效果好)”。贾继东教授进一步解释说,应用这些药
物,主要是对患者病情诊断的正确以及控制病情的需要来做选择的,还应考虑患
者的经济问题和用药方式偏好等。他强调,患者应该到正规医院且有资质的临床
检验机构、应用合格的诊断试剂进行临床检测与诊断,在正确诊断的基础上才能
进行用药上的合理选择。
  当前关于干扰素和核苷类似物进行联合用药的研究尚无最后结论,对于这一
现象,侯金林教授等表示,因为目前还“没有足够的证据表明联合用药的益处一
定大于单独用药”。有关专家表示,单纯从抑制病毒的速度和程度上来说,核苷
类似物比干扰素明显要快而深,但存在一定的耐药现象,且需要长期服药;而干
扰素的短期疗效不明显但长期疗效较好,很少发生耐药现象,不需要长期用药,
但干扰素需要注射,用药不方便,且不良反应相对多一些,对于失代偿期肝硬化
(晚期肝硬化)患者不适用;两者分别适应患者的不同需要或不同的患者,联合
应用的确切疗效尚不清楚。值得注意的是,这次大会中传出一个消息说,诺华制
药公司正在开发的一种抗乙肝病毒新药就是将两种核苷类似物联合在一起的复方
药物。
  采访中,有关专家一再强调,规范治疗是当前慢性乙肝治疗领域急需重视的
问题。贾继东教授指出,应以循证医学原则规范诊疗行为,但不可对于治疗指南
或参考研究资料过于机械地生搬硬套,如某研究是用药48周的观察,而在实际临
床上对每个患者用药可能不一定是48周。如果不依据患者具体病情而采取“一刀
切”的方式是不合适的;当然更要避免诊疗行为的随意化,因为抗病毒治疗有一
定的原则和用药依据。他解释,临床研究为了进行指标间的比较,是需要对入选
患者选择、治疗时间和具体用量等进行严格的规定,而实际临床当中,应视患者
是否能够得到临床收益来进行治疗选择。
   本报记者 徐述湘


作者: 2006-9-21
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