2006，EPO之春

曾经有一位国际知名的肾脏病学专家说过：“肾脏就是生命。”这句话并非危言耸听，而是千真万确的警世良言。人的两个肾脏一共才重250克，肾的组织一旦损坏，就不能修复或再生，损坏过多，便会发生不可逆转的肾功能衰竭，有生命危险。肾病是我国的常见和多发病，发病率约占总人数的5%，且多见于儿童和青少年。由于肾脏病变的发展和恶化，每年全国有10万以上的尿毒症患者过早地离开人世。肾脏病变正在严重威胁着全国人民的身体健康，成为“隐形杀手”。 
　　终末期肾病发病率和死亡率的大量增加，以及肾脏替代治疗的昂贵费用，给患者和社会带来沉重负担。延缓慢性肾脏病发展为终末期肾病的过程是我们面临的一大挑战。尽管适当地控制血压、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂限制蛋白摄入是目前延缓慢性肾脏病进展的主要措施，但效果有限。重组人促红细胞生成素（rHu－EPO）能有效治疗肾性贫血，现已成为提高肾病患者生命质量的主要措施之一。 
 
　　 
 
　　本期企业嘉宾： 
 
　　 
 
　　娄 竞 沈阳三生制药股份有限公司执行总裁、博士 
 
　　杨立志 山西威奇达药业股份公司副总经理、副教授 
 
　　李晶洁 华北制药金坦生物技术股份有限公司市场部产品经理 
 
 
　　本期专家嘉宾： 
 
　　 
 
　　苗里宁 吉林省肾脏病学会主任委员、博士 
 
　　王主任 江苏省某三甲医院肾脏科主任医师 
 
　　刘主任 广东省某三甲医院肾脏科副主任医师 
 
　　 
 
　　 
 
　　为了促进我国肾脏病学的发展，全面提高肾脏病患者的诊断和救治水平，为广大肾脏病工作者提供广泛的交流和深入讨论的平台，中华医学会肾脏病学分会每年都定期召开“肾脏病学年会”。 
 
　　日前，厦门国际会展中心如期迎来了“中华医学会肾脏病学分会2006年学术年会”，1500余位与会专家就慢性肾病的基础及临床研究等课题进行了广泛讨论。今年肾脏病学年会的主题是：提高患者的生活质量。 
 
　　据卫生部统计，我国肾衰患者现有近100万人，而且大多伴有肾性贫血。后者在我国还是主要以定期血液透析和输血疗法进行治疗，若他们改用EPO治疗，人均年需EPO至少在20万IU，约合3万元。以每年10万患者计算，国内市场容量已达30亿元。EPO治疗的昂贵花费使其应有的临床和社会价值远未体现出来，而造成这种后果的根本原因是我国在1996年底前还不能生产EPO，国内EPO供应全部依赖进口。国产EPO一直到1997年初才获得卫生部批淮，在当年下半年正式投产上市。临床试验结果表明，国产EPO治疗肾性贫血的总有效率为88.5%，显效率为51.5%，疗效与进口 EPO基本相当。国产EPO的问世打破了美、日、德等国对此产品的垄断，促使EPO售价下滑，从而使更多的慢性肾衰贫血症患者能够接受，对拓展EPO的其他适应症市场也很有帮助。国内多家单位研制的EPO在今后1～2年内即可陆续获准上市，届时进口EPO将逐步被国产EPO所替代，其售价亦能降至100～200元/2000IU，国内EPO市场至少会较目前增长1～2倍。 
 
　　企业：EPO的位置毋庸置疑 
 
　　 
 
　　笔者：今年3月9日，全球迎来了第一个“世界肾脏日”。今年厦门肾脏病学年会的召开让我们愈发重视慢性肾病的发展和对人们生活质量的提高，我们该如何科学地认识慢性肾病呢？ 
 
　　 
 
　　杨立志：可以说，绝大多数尿毒症患者是由早期慢性肾脏病发展而来的。为激励世界各地人民共同为遏制慢性肾脏病做出努力，国际肾脏病学会（ISN）和国际肾脏基金联合会（IFKF）联合提议将每年3月的第二个星期四设为“世界肾脏日”，其目的是：促进医生、护士和政府决策者对早期慢性肾脏病的重视，强化个人和家庭对早期慢性肾脏病护理及治疗的认识，进而减少早期慢性肾脏病这个“沉默杀手”对个人和社会的影响，号召并激励全世界为遏制慢性肾脏病做出努力。 
 
　　我们知道，肾脏疾病的医疗费用十分昂贵。美国卫生组织的数据表明，虽然慢性肾脏病和尿毒症患者的总数只占医疗人群的7%，但他们的医疗费用却占了美国医疗预算费用总额的24%；尿毒症患者每人每年的透析费用需65000美元（约50万人民币），肾移植每年需40000美元（约32万人民币）。在我国，由于医务人员的无私奉献，技术服务价格非常低廉，应用同样产品的透析费用仅为发达国家的1/10；即便如此，如果缺乏充分的医疗保障，一个普通家庭也难以承受透析费用的沉重负担，以致发展中国家的大多数尿毒症病人还无法得到及时的透析治疗。 
 
　　 
 
　　笔者：纵观近年来国内外医药市场，促红细胞生成素（EPO）无疑成为治疗慢性肾衰引起的贫血最重要的治疗措施，请问您是怎样看待这个药物的前景和企业在市场中的定位的？ 
 
　　 
 
　　娄竞：EPO最早由美国著名的生物工程公司安进在上世纪80年代末开发上市。EPO与干扰素（α与β型）、人胰岛素、人生长激素合称为美国生物工程药品中的“四大金刚”。但近十几年来，促红素（EPO）已上升为世界头号畅销生物工程药品。该药在2005年的销售额估计在125～130亿美元之间，一直在世界处方药排名前十位，EPO作为生物药龙头老大的位置是毋庸置疑的。 
 
　　EPO在2005年的全球销售额突破了105亿美元，根据IMS数据，其中在中国的销售只有3亿多人民币。EPO在国外的应用是：肾科占45％；肿瘤科占47％；外科和其他占8％。在中国，非肾科只占7％，估计在2～3年内可以达到10％左右。EPO在国外的销售已经达到第三个高峰，第一个高峰是1989年 6月美国FDA批准了Amgen公司生产的rhu-EPO上市后，其主要适应症为慢性肾功能衰竭引起的贫血，这类患者单在美国估计每年就有13万人，日本约有8万多人。1996年，EPO在全世界的销售开创了纪录，全年销售额为21.45亿美元。第二个高峰是2000年，EPO在治疗肿瘤贫血中得到了广泛的应用，美国证券公司Lehman Brothers于当年发表了对2000年畅销药品的市场预测，在114个品种中，按销售额排序，EPO高居榜首，成为唯一一个年销售额超过30亿美元的“重磅炸弹”。第三个高峰是2003年美国安进公司的第二代产品在和强生公司产品的价格战后价格上升。预计下一个高峰将是罗氏公司第二代产品CERA的介入和刚获得批准的心衰适应症的应用。对我国来说，EPO的第一个高峰期还远没有达到，EPO在国内多应用于肾性贫血。目前，EPO国内的市场是以30％的速度增长，而国外仅以约5％～8%的速度增长。 
 
　　虽然EPO在我国上市以来因种种复杂的因素并没有像其他药物的市场一样大，但是就目前的经济发展形势来看，前景是很好的。 
 
　　对于沈阳三生制药在市场中的定位，我们觉得，应该利用现有的优势和市场潜力，不断扩大市场规模和拓展EPO的应用范围。现在国家食品药品监督管理局给我们批下来的是三个适应症：1．肾性贫血；2．肿瘤相关贫血；3．外科围手术期贫血。我们公司生产的益比奥是应用基因工程技术，从含有人红细胞生成素基因的中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）培养液中提取到的。它含有165个氨基酸的糖蛋白，分子量为34KD左右，具有与正常人体存在的天然红细胞生成素相同的生理功能，可促进骨髓红系祖细胞的分化和增殖。目前，沈阳三生制药生产的EPO在国内市场上的占有率无论从销售还是数量上讲，都是占据第一位的。有竞争才有进步，在国内，我们希望一些生产EPO的大企业形成一种共赢局面，但是怎么做我们目前还没有具体的方案，我们现在只有坚持自己的方式，坚持自己的专业化道路，我们在2002年启用欧盟的质量标准，将其作为自己内部生产的标准。而真正达到欧盟标准是在2004年，可以说我们生产的EPO不但质量信得过，而且是非常棒的，但要出口到发达国家和地区，如欧盟等，由于政治和药品审批方面的原因，还需要一个漫长的过程。 
 
　　作为一家制药企业，我们不仅仅是生产和销售基因工程药物，更担负着唤起人们康复信心和生命意识的重任。面对全球一体化的浪潮，尤其是跨国生物技术公司的强大竞争，作为中国基因制药工业的一员，三生人的心中充满了紧迫感、危机感和使命感。为此，公司将以基因药品为核心向相关产业渗透，充分发挥科研优势，不断开发新产品，并通过融资优势与技术优势的互补，力争把三生公司逐步建设成为国际知名的生物技术公司。三生公司，愿意用自己的光亮和热诚，早日托起中国基因制药的朝阳。 
 
　　 
 
　　杨立志：在EPO问世前，人们曾用多种贫血治疗药物（如铁剂、叶酸和维生素B12等）治疗肾性贫血，但疗效均不理想，EPO的应用使肾性贫血的治疗效果大为改观。目前已知：治疗贫血能增加组织氧的供应并减轻低氧；血红蛋白的提高有助于肾组织的氧传送，从而减轻肾组织损坏程度，延缓慢性肾病的进展。动物试验证实，给予慢性肾功能衰竭大鼠EPO治疗，8周后其血红蛋白显著提高，肾功能明显改善，肾脏病理损害明显减轻。研究结果显示，应用EPO治疗的大鼠血清及肾组织中血红蛋白氧合酶-1的活性与表达明显增高，从而增加了肾小管上皮细胞的抗炎能力。EPO是通过基因工程方法制得的高效促进血红细胞生成的药物，原由日本麒麟啤酒株式会社生产，我国于1993年研制成功并通过国家卫生部的新药审评，1998年获准正式生产，使EPO绝对或相对缺乏性贫血的治疗取得了显著进展。南京华欣是国内第一个生产EPO的厂家，而我们山西威奇达合并了南京华欣，因此南京华欣生产的宁红欣现在是作为我们的品牌生产。EPO是世界上基因工程药品替代天然体液因子治疗人类疾病的成功典范，在治疗肾性贫血和其他类型的贫血中，显示了极大的应用价值，曾被誉为生物技术界的里程碑。1994年，国内医药卫生科技成就十大新闻就公布了我国自行研制成功EPO的消息。1997年，华欣药业应用该项成果，在国内首家投产，其产品以“宁红欣”为注册商标，迅速打入医药市场，赢得声誉。从此，结束了我国临床使用EPO完全依赖进口的局面。1998年，宁红欣获国家科委等五个部委颁发的《国家级重点新产品证书》。1999年，宁红欣被列为中华医学会重点推广工程项目。2000年7月，EPO车间通过国家GMP认证。2000年11月，国家食品药品监督管理局批准宁红欣的扩大适应症（应用于外科择期手术和癌性贫血）临床研究。自从山西威奇达和南京华欣药业合并后，该公司重整内部结构，以一个全新的富有生机的强大阵容面向全国，目前，山西威奇达在全国设有30多个办事处，在国内形成了强有力的销售网络。同时，其产品已进入国外市场，宁红欣近期通过了欧盟质量标准认证，在市场中再次发力，前景广阔。 
 
　　 
 
　　李晶洁：华北制药集团金坦生物技术开发有限公司（以下简称华药金坦）是我国高技术研究发展计划成果产业化基地，是按照国际现行的GMP标准进行设计、安装和全面验证，并通过欧洲GMP认证的基地；其拥有国际最先进的全套生物技术产品开发技术和自动化生产设施，其生产工艺在国内甚至是国际上都是佼佼者。其生产的重组人促红素注射液（商品名济脉欣）的生产过程全部实现管道化和自动化控制，确保了其国际领先的产品品质。国内有不少促红素生产厂家达到了欧盟质量标准，但是真正拿到欧洲GMP认证的，还只有华药金坦一家。 
 
　　目前，EPO生产厂家非常多，拥有生产批件的厂家就有近20家，在市面上有一定销售规模的也有近10家。在众多重组人促红素注射液中，济脉欣是上市较晚的，2001年才正式进入市场，但是，正是依靠其领先于同行的产品品质，自上市以来就得到了治疗领域专家和同仁的认可，成为市场增长最迅速的产品，２０05年，已经赶超进口产品成为该类促红素的市场领导品牌。 
 
　　济脉欣治疗肾性贫血的总有效率高达96.2％，高于国际主流的EPO近6个百分点，２０05年年底，济脉欣在马来西亚湾完成了国际多中心临床试验，可谓是中国生物制剂的破冰之旅，在全球范围内，也是唯一在国际第三方组织下完成的生物制剂多中心临床验证。也就此为中国的生物制剂打开了国际大门，使国内重组人促红素注射液不但让更多的我国患者受益，也让更多发展中国家的肾脏病患者获得临床益处。济脉欣依靠卓尔不群的品质，目前已不单单是国内的知名品牌，也在国际市场上掀起了品牌风暴。 
 
　　专家：从源头上 
 
　　治疗肾性贫血 
 
　　笔者：现在不论是街头，还是电视屏幕上，都充斥着大量的药品广告。请您谈谈目前肾脏病人的用药问题。 
 
　　 
 
　　刘主任：当然，人生了病，都想用疗效最好的药物进行治疗。但是，选用药物时一定要很好地了解药物的性能、剂量及药物对身体的损害。特别是肾脏病人的用药，就更要注意了，因为肾脏是排泄药物的主要器官，特别容易受药物的毒性损害。目前，市场上鱼目混珠的广告随处可见，什么老军医专治肾炎，什么祖传秘方，什么仪器快速治愈肾病尿毒症，什么肌酐先升再降等等，有了肾病要及时诊断治疗，但还是要找专业、正规的专科大夫诊治为好。 
 
　　 
 
　　笔者：我们该如何应对慢性肾衰竭患者的贫血症状？ 
 
　　 
 
　　苗里宁：输血是减轻这类贫血较为有效的治疗方法之一。但输血本身对骨髓的造血功能有抑制作用，而且输血次数过多容易产生输血反应（发热、过敏、溶血等），病毒性肝炎、含铁血黄素沉着症等输血并发症发生的几率也增多。促红素的治疗安全、有效，适合长期治疗，也能避免血源紧张。它的优点是能较快纠正贫血，很适合严重贫血的患者。总之，因输血带来多种不良反应，除了紧急病情抢救必须输血外，慢性肾功能衰竭引起的贫血，也可以选择促红素进行治疗。 
 
　　 
 
　　王主任：正常情况下，肾脏具有分泌促红细胞生成素（简称促红素或EPO）的功能，由于各种因素造成肾脏促红素产生不足或尿毒症血浆中的一些毒性物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血称为肾性贫血。慢性肾衰时，肾脏促红素产生相对不足或不能分泌促红素是导致贫血的主要原因。输血只能短暂地缓解病人的症状，而无法从根本上解决肾性贫血。 
 
　　 
 
　　刘主任：慢性肾功能衰竭后期，患者都有明显的贫血症状，造成肾性贫血的因素有多种，其中最主要的原因是红细胞生成素缺乏，因此，一般内科治疗贫血的方法效果都不明显。而应采用一下方法:  
 
　　（1）用促红细胞生成素。它能刺激红细胞增生，持续治疗可免除输血。应该注意的是，在使用过程中补充铁剂，密切关注血压。  
 
　　（2）中药治疗。中医认为“肾藏精、精生血”，即精血同源，阴阳互根，采用益气补肾为生血之法。刺激造血器官，升高周围血液的红细胞和血红蛋白水平，从而改善贫血。 
 
　　（3）必要时需输新鲜血。 
 
　　（4）饮食疗法:如阿胶粥、紫河车鸡蛋羹、红枣汤等。 
 
　　 
 
　　笔者：我们今后在“提高患者生命质量”方面，应具体采取什么措施？ 
 
　　 
 
　　苗里宁：在大会上，陈香美主任委员说得好，对于肾脏病，我们要以预防为主，“早期发现，早期诊断，早期治疗”。为降低慢性肾脏病的发病率，应该积极行动起来，控制肾病的发展。希望通过这次会议的顺利召开，在全国范围内掀起重视及认识慢性肾脏病的热潮，推动中国慢性肾脏病的临床和基础研究，促进慢性肾脏病的积极预防、早期诊断及合理治疗，让我们共同努力，从现在开始行动起来，防治慢性肾脏病。