一种被称为B2B（Bench to Bedside）的转化医学模式，正在加速人类进入基因组医学时代的步伐。基因组医学时代意味着人们能更准确地揭示和判别包括出生缺陷在内的许多发育障碍疾病，大大逼近对
糖尿病、恶性
肿瘤等当今对人类健康影响最大的疾病的本质认识，从而为治疗和预防带来更多的机会。而转化医学的贡献在于它大大缩短了医学科学从基础研究到
临床应用的时间，譬如当一个患儿（包括尚未出生的胎儿）通过早期
遗传筛查检测出病灶时，临床医学随之会提供对应的治疗方案和干预措施。由此带来的革命性变化将使得正在到来的基因组医学革命变得生动、实在且可操作。
为使更多读者了解转化医学及其给人类健康带来的影响，本刊特邀近期来沪在东方科技论坛作转化医学专题报告的哈佛大学儿童医院吴柏林博士就此进行解读。吴博士从事多年的遗传性疾病研究，近年来作为复旦大学的特聘教授，参与对国内的出生缺陷研究、防治，对此亦有诸多贡献。值得一提的是，吴教授每次回国合作和讲学都带回一些新的研究思想观念，4年前他在本报发表的“走进基因组医学时代”，率先在国内阐释了基因组医学的理念。4年之后，他和一批学者再次以自己的医学研究实践，呼吁人们关注转化医学。
聚焦:重大疾病
记者：这次东方论坛从转化医学切入对自闭症的基础和临床整合研究，令人振奋，至少表明，近年来国际上最热衷的医学研究模式在国内也开始受到重视。您对转化医学是怎样理解的？它能给我们带来什么？
吴柏林：转化医学（Translational Medicine）或临床转化科学（Clinical and Translational Science）是进入21世纪以来国际生物医学领域出现的新概念和推动的新方向。其背景是，一方面当今时代的生命科学,基础医学与临床医学及药物研发都在各自快速地扩展，其面对的任务越来越重，它们之间固有的屏障呈加深的可能；另一方面随着近年来以人类基因组项目为基础的生命科学的长足进步和后基因组时代的路线图计划，及其向临床医学的广泛渗透，人类正迈向基因组医学时代。与此同时，在最新的高分辨率高通量全基因组相关分析、微阵列基因芯片技术以及各种组学技术等的支持下，实验室基础研究获得的知识、成果完全有可能快速转化为临床诊断和治疗的新方法、新手段。
众所周知,基础研究注重于探索和发现,临床医学着眼于诊断、治疗和预防。在我看来，转化医学的最大特点是聚焦于具体疾病，即以人的健康为本,以重大疾病为研究出发点,以促进科学发现转化为医疗实践为目标。它将给我们带来新的生物医学研究模式;缩短转化时间;鼓励基础和临床协作整合研究;培养新一代转化医学研究专家。简言之,探讨如何更有效、更快捷地从实验台 （研究、探索、、发现）到病床旁（临床诊断、治疗、预防）,又称B2B（BenchtoBedside）。为此,在美国国立健康研究院（NIH）的推动下,不到两年，已有38个大学和医学院建立了转化医学中心或临床转化科学中心(包括哈佛、耶鲁、斯坦福、杜克、哥伦比亚等名校),正在以每年2-5亿美元的资助力度推进转化医学研究。
载体:基因诊断
记者：我们需要一些具体的案例来说明转化医学的作用。
吴柏林：本世纪初以来，随着基因组医学的逐步推进、发展，借助各类先进的基因诊断方法，迄今，人们已能诊断出1600多种单基因疾病。有这么好的机会，为什么不及时用于临床？事实上，自1985年克隆了第一个遗传病基因以来，在单基因疾病的诊断和早期干预治疗方面正取得长足的进步。耳聋的早期诊断治疗就是其中的一个经典案例。
关于耳聋遗传和发病概况，在前不久召开的中国首届听力障碍预防与基因诊断战略峰会会上,解放军总医院提供的数据令人难忘：中国共有严重听力障碍患者2780万。每年有30000
新生儿患重度或极重度耳聋出生。另有相当比例的婴幼儿患迟发性听力下降，每年新发耳聋患儿8万名。解放军总医院提供的我国耳聋遗传概况数据表明，每1000个儿童里，有1-3名儿童受耳聋困扰，研究发现50%-60%儿童感音性耳聋归结于遗传因素；75%-80%遗传性耳聋为常染色体隐性遗传，18%-20%为常染色体显性遗传，其余为线粒体、X-连锁、Y-连锁或染色体疾病。
令人鼓舞的是，最常见的一些耳聋基因已经找到。短短几年,在中国人群中已经完成了其中几个基因对中国耳聋致病原因的调查研究，从而为在分子水平明确病因并进行准确的耳聋分型、预防耳聋发生、指导耳聋治疗、判断预后等提供了可能。更为重要的是,找到了中国人群中最常见的基因突变,例如,21%耳聋患者可以检出GJB2基因突变;15%重度耳聋患者可以检出SLC26A4基因突变;4%耳聋患者可以检出导致药物性耳聋的线粒体基因突变。这些都为耳聋基因诊断的临床应用提供了准确数据,可用于指导耳聋遗传咨询及产前诊断，实现优生优育。通过耳聋基因诊断与产前诊断，将发现大量的遗传性耳聋家庭；确诊的遗传性耳聋家庭通过产前诊断可以避免再生育聋儿。随着基因组科学和技术的进步和对中国人遗传性耳聋认识的深入，遗传性耳聋预防和阻断的时代已经到来。所以,结合近年来我与解放军总医院合作研究的体会,我在会上作的报告题目就是“耳聋基因诊断：转化医学的开路先锋”。
记者：从您的介绍中，我知道了耳聋也是一个非常严重的疾病，每年有那么多的人因各种原因丧失听力。所幸的是，在科学家们的努力下，耳聋，特别是遗传性耳聋有希望得到治疗甚至治愈。这得益于您所说的转化医学。
吴柏林：遗传性耳聋是由单基因变异导致的疾病之一，目前已知有1600多种单基因导致的遗传性疾病，对何种基因变异对应何种疾病的发生之间关系的一一阐明，是以往百年遗传学的辉煌之笔,也是遗传医学的巅峰之作。但除此之外，对人类健康威胁最甚的乃是多基因综合作用导致的复杂疾病，如各类新生儿出生缺陷疾病、绝大多数的恶性肿瘤、心血管疾病以及糖尿病等等。这也是近年来基因组医学和转化医学的主攻方向。
优势:早期筛查
记者：基因检测如何促进临床早期诊断及早期行为干预，从而显著改善个体的发育？
吴柏林：我以出生缺陷类疾病中的自闭症为例，加以说明。自闭症,又称孤独症(泛称自闭症谱系障碍),是一类婴幼儿期起病的、严重的发育行为异常疾病。自闭症患儿多方面的神经和精神发育过程严重受阻:社交互动能力缺失、语言和非语言交流困难、行为和兴趣等活动有限和重复。75%的患儿智力低下，成年后依然有50%-70%的患者社会适应不良或终身发展障碍，生活不能自理，一生需要照顾，从而成为社会和家庭的巨大的经济和精神负担。据估计，照顾每个自闭症患者的终身费用将高达350-500万美元。
自闭症也是目前世界上患病人数增长最快的严重疾病之一,儿童自闭症首当其中,其患病率已超过儿童白血病、儿童糖尿病、儿童
艾滋病三者总和。自闭症的患病率呈逐年增加趋势:由上世纪70年代的4/万上升到10-20/万。2007年在美国14个州所作的调查,发现每150个儿童中就有一个罹患自闭症谱系障(男童高达1/94)。根据世界卫生组织统计，在中国有60-180万的自闭症患儿。也有学者认为目前中国可能有150-780万的自闭症患者。全国0～6岁残疾儿童抽样调查结果显示，孤独症谱系障碍在0～6岁残疾儿童致残原因中占据首位，高达78%。
2008年,联合国设立每年的4月2日为世界自闭症日，这也是联合国为单独疾病设立世界日的第三例。自闭症已成为日趋严重的全球性公共健康危机,需要紧急关注！
孤独症是一种复杂性疾病,临床表型多样，患儿在不同的特征方面会有不同的表现。虽然目前对孤独症患儿尚无特异性药物治疗方法，但对孤独症患儿早期进行语言和行为等方面的干预性治疗和训练能带来显著的矫治效果和有效地改善孤独症患儿的生活。对孤独症患儿的训练治疗开始得愈早效果会愈好，但目前尚缺乏有效的早期筛查和诊断手段。主要是由于对孤独症的发病原因了解甚少。因此,不少患儿未能得到早期发现，丧失了早期诊断和早期干预的有利时机。
孤独症的复杂性更表现在其致病原因的多样性和不确定性。早期研究分析得出孤独症的遗传病因高达90%，但所有已知孤独症的遗传病因尚不足以解释15%的病例。直到2007-2008年，《科学》、《新英格兰医学》、《美国人类遗传学》、《自然》、《自然-遗传学》等世界科技权威杂志相继发表了多篇有关自闭症或精神分裂症等发育行为异常疾病的全基因组关联分析研究结果,使得对这一类复杂疾病的病因学研究迈上了一个新台阶。
高分辨高通量的全基因组拷贝数变异(简称基因组失衡)关联分析已成为近年来科学界发展最迅速的一个领域。与基因组失衡相关的疾病大多为发育异常疾病。大片段基因组失衡在许多先天畸形和智力发育迟滞相关的综合征中早已得到确认。
目前已发现的基因组失衡在自闭症儿童中出现的频率要远远高于正常对照，并且这些变异可以是新发生的,也可以是重复发生的。
当前国际上以大协作、多样本、全基因组为主要特征的自闭症遗传学研究正开始取得令人瞩目的成果，新发现了大约10%-15%可以重复发生或随机发生的基因组失衡与孤独症发病密切相关。这些研究成果不但体现了协作研究的巨大优势,而且将不同的研究机构、患者及医生协调起来，在很短时间内证实了基础研究的新发现在临床实际病例中的重要性,并很快将这一发现应用于临床早期诊断,为患者及家属带来福音，同时将由基础研究成果向临床转化应用的时间从通常的几年缩短到几个月。这也可以说是转化医学的又一经典案例和成功实践。预期今后几年将会有更多的发现甚至根本性的突破，但这些突破的实现将依赖于更多样本、更大规模的协作研究。
记者：每年,全世界大约有500万出生缺陷儿诞生，85%是在发展中国家。我国是其中的高发国家之一，每年的出生缺陷儿约占全世界的20%。“降低出生缺陷，提高人口质量”已刻不容缓。您能否介绍如何通过转化医学的研究来加强开发高效的出生缺陷基因诊断方法。
吴柏林：出生缺陷是一大类复杂疾病,包括出生时或数月后显现的缺陷或数年后才发生发展的发育性疾病(如先天畸形、发育迟滞、智力低下和行为异常等)。据统计，在我国现有的8000多万残疾人中，70%是由于出生缺陷所致。目前,我国每年新增出生缺陷儿总数高达80～120万，约占出生人口总数的4%～6%，已成为一个严重的人口健康问题。大约20%-25%的出生缺陷和发育性疾病与基因组失衡相关。应用染色体分析等常规技术只能检测出大片段基因组失衡（约2%-3%的病例）。
高分辨高通量的全基因组CGH微阵列和SNP微阵列技术为检测与基因组失衡相关的出生缺陷和发育性疾病的基因诊断提供了一个有力的平台,它能够高效地诊断出几乎全部的小片段基因组失衡，不但提高了检测效率10倍,而且有可能通过适当的产前诊断阻断出生缺陷。据估算，如果出生缺陷和发育性疾病的发病率降低1%左右，每年将为国家节省疾病相关费用至少几十亿元。我在复旦大学的团队目前正在研发适合中国的高分辨全基因组微阵列芯片诊断出生缺陷和发育性疾病。
方向:个性化医疗
记者：您4年半前在本报的访谈文章，题目叫“走进基因组医学时代”（见2004年1月25日《科技文摘》专刊），从您刚才的介绍中我们已经能感受到这几年来这个领域的发展非常迅速，您能否概述一下基因组医学时代已经显示出的一些特点。
吴柏林：我想以上讲的自闭症和发育性疾病研究的新进展就很能说明问题,就是基因组医学时代催生转化医学,而转化医学将加速基因组医学时代的全面到来。
当前的一些特点主要反映在“大协作、多样本、高分辨、高通量”上。大协作、多样本体现的是基础和临床，各学科、各单位的协作、融合，这种协作是跨国界、跨专业的;以重大疾病为研究出发点，大家信息共通、资料共享，为的只是一个目标，尽快解除患者的病痛。而高分辨、高通量则表明各种新的检测、分析设备，包括基于全基因组微阵列的比较基因组杂交芯片（CGH微阵列）和单核苷酸芯片（SNP微阵列）技术等等。这些新的手段的应用使得以前许多难以分辨和检测的疾病能在基因组水平得到检测，甚至还未出现症状就能作出预测。正是这些大协作的科研方式和一系列的技术进步，使得人们无论是在疾病检测的准确率，还是在诊断的提前量上都与以往年代不可同日而语，这也正是转化医学在基因组医学时代能够大有作为的大背景。
当然,目前基因组医学的这些进展还只是为催生转化医学迈出了重要的第一步，要发挥更大作用还有赖于临床医学，以及药物学全方位的转化医学研究进展。
记者：4年前我们访谈文章的题目是“走进基因组医学时代”，如果现在再邀您写一文章，您会起什么样的标题？
吴柏林：我想我可能会用类似“基因组医学时代——转化医学的机遇和挑战”这样的标题。现在来看，基因组科学和技术的进步比我们想象的要快得多。4年半前，我们用的是“走进基因组医学时代”这样的题目，想体现的是人类正在迈向这样一个时代，而仅仅隔了4年多，我们今天来看，基因组医学已逐步成为国内外基础医学和临床医学的主流。如今，国内各大医院做各类基因检测、基因产前诊断，已成为常规的医检手段，这样的一种变化，真让人激动和感慨！
然而，在看到巨大进步的同时，我们也必须看到包括各类严重出生缺陷疾病、恶性肿瘤以及心血管疾病、糖尿病等依然对人类的健康构成极大的威胁，即以我最近从事的自闭症研究而言，科学家现在能解释的还只是全部病因的25%-30%左右，也就是说，大部分遗传性自闭症的遗传背景还有待揭示。这些都是我们面临的挑战。
现在许多国家都在研究基因与疾病相关性问题，这是当前国际上生物医学研究的一个热点。“转化医学”为个性化医疗提供了一个可靠的依据，这是未来医学发展的趋势。
相关链接 转化医学
转化医学（Translational Medicine），是近年来国际医学健康领域出现的新概念。
转化医学是医学研究的一个分支，试图在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系。用通俗的话来说，就是把基础研究的成果转化为能够为临床所使用的技术、方法。实际上，转化医学就是从实验室到病床（benchto bedside），再从病床到实验室，即B2B。
转化医学还有更广泛的意义，这里指从患者出发开发和应用新的技术，强调的是患者的早期检查和疾病的早期评估。在现代医疗中，我们看到研究进程向一个更加开放、以患者为中心的方向发展，以及对于从研究出发的医学临床实践的包容。
传统的基础研究与临床实践被一系列的障碍分隔，这些障碍就像“篱笆墙”。新药的研发隔离于临床在实验室中进行，而当需要进行安全测试和临床试验时才不可避免地被“扔过篱笆”。而转化医学倡导以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。因此转换医学研究主张打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，强调多学科组成课题攻关小组，发挥各自优势，通力合作。例如，诊断及监测人类疾病的新参数——生物标志物的研究，是由基础医学、临床医学和生物信息学等专业研究人员共同组成，定期讨论和沟通，及时解决研究过程中遇到的问题，不仅为开发新药及研究新的治疗方法开辟出一条具有革命性意义的新途径，而且有助于探索新的治疗方法，缩短新的治疗方法从实验到临床阶段的时间，进而快速提高医护和治疗工作的质量。
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