人胎肝的研究，我国在国际上独树一帜，已历经四代学者、耗时三十余载。
以军事医学科学院朱任葆学部委员、吴祖泽院士为代表的前辈科学家充分利用我
国的已有资源，在国际上独辟了“人胎肝造血”的研究方向与领域，并通过血液
生理学、病理生理学与干细胞生物学研究，取得了包括1987年国家自然科学二等
奖在内的系列创新性成果。18年后的今天，刚刚当选为第三世界科学院院士的中
国科学院院士、军事医学科学院副院长贺福初循着前辈的足迹，领导他的科研团
队，在这一领域又报喜讯，他领衔的“肝细胞生成素等人胎肝来源新基因的系列
研究”项目，针对人胎肝多种重要功能的分子基础进行深入、系统的研究，再次
获得系列有重要意义的创新性成果，并荣获2005年度国家自然科学二等奖。
■梅花香傲雪源自苦寒来
以往研究表明：12~26周孕龄的人胎肝是造血、免疫系统干祖细胞的主要来
源，整个造血系统必须首先从卵黄囊迁入胎肝，经其“培育”发育成熟后再行迁
出并进入骨髓，才能发挥生理功能。22周孕龄是胎肝造血兴/衰、造血系统迁入/
迁出的转折点，但其分子基础长期不明。上个世纪70~80年代，我国曾广泛应用
胎肝细胞悬液输入患者体内来治疗多种疾病(如放化疗病人造血衰竭、再生障碍
性
贫血、重症肝炎等)，并取得显著疗效。这些研究提示，人胎肝中可能存在大
量有待发掘的具有重要医学价值（如造血调控、肝脏代谢、发育）的活性成分，
但对此一直缺乏深入的研究。
为从分子水平系统揭示这些具有重大基础理论意义和应用前景的科学现象的
奥秘，贺福初领导他的科研团队——十余位研究生与博士后，在汲取老一辈科学
家研究成果的基础上，从上个世纪80年代末开始了针对人胎肝来源重要细胞因子、
基因表达谱和新基因系统发掘的攻关。
任何一个奖项背后不知要有多少人为之付出无数艰辛的汗水！回想那时的情
形，当时在贺福初的科研小组从事博士后研究、负责其中生物信息学工作、现任
该院放射医学研究所神经生物学研究室主任的张成岗研究员感慨万千！那时，计
算机的条件远远没有现在这么成熟，序列测定、原始数据的
管理和后期的数据分
析等工作都很复杂，他们必须从零做起——建立标准、实用的生物信息学系统，
才能解决大量数据的规模化处理问题。功夫不负有心人！经过长时间的摸索和尝
试，他们基于当时在生物数据分析领域尚未被广泛应用的RedHat Linux操作系统，
以及只能从国外得到的部分计算机程序和多个自行设计的程序，终于建立起了自
己的一套生物信息学分析系统，提出了一套标准方案，为后续的工作奠定了坚实
的基础！直到今天，这个数据分析系统还在运行维护，为数据的挖掘过程服务。
而这套体系最终也形成《生物学信息方法与实践》一书，出版后多次印刷，迄今
已发行11500册，受到业内人士好评！
虽然有了这个支撑，两万多个基因的克隆的分析鉴定工作也并非易事。从制
备水囊引产胚胎的肝脏组织匀浆，到信使RNA的提取，到反转录过程的完成，以
及将其连到测序载体，再到形成滴度达到1011克隆/毫升的原始文库，再将其稀
释1000倍点样到培养皿上……许多前期的工作却都是手工操作来完成的。要知道，
同领域另一个做得较好的韩国研究团队也只做了1200多个基因的克隆及其分析鉴
定。而贺福初的科研小组所做的，整整是韩国人的近二十倍，工作量之大，工作
之艰苦可想而知！
一分耕耘，一分收获！借助于大规模DNA序列分析及生物信息学等新型大科
学技术，他们最终独立系统地建立了22周孕龄人胎肝基因表达谱，这也是迄今为
止国际上规模最大的人胎肝基因表达谱！
仅建立表达谱并不是最终目的，继而还要比较其与肝脏相关组织与细胞、造
血系统与细胞基因表达谱的异同，同时从基因表达谱中规模化地发掘一批新基因，
并对经生物信息学分析提示功能重要但缺乏实验验证的系列新基因进行更深入、
系统的功能研究！于是，科研小组策马扬鞭，再上征程！
2000年的4月，攻关工作进行到白热化的时候——在自动化系统的协助下，每
天数据的产出量极大之时，贺福初组织成立了一支为时一周的“敢死队”，对已
排选出来的几千个基因再进行深入挖掘，以找到重要基因进行功能研究。在那个
星期里，整整连续七天，从早上八点进入实验室，到凌晨两三点实验室的灯光熄
灭，十多位科研人员仿佛进入了一个“封闭系统”，心中只有攻关两字！鱼咏涛、
瞿祥虎……当年小组中的这些博士和博士后而今虽然远在大洋彼岸，但他们的滴
滴汗水仍然在这奖状背后熠熠生辉！
一次又一次的知识梳理过程其实就是一次又一次对知识进行艰苦挖掘的过程。
科研小组最终鉴定出一批与肝脏发育、
肝癌发生、造血生成等相关的基因群，首
次系统揭示了胎肝所具造血、肝脏代谢双重功能及其造血兴/衰、造血系统迁入/
迁出的分子基础；并发现注释了一批新基因（201个同源基因和669个全新基因），
占当年全球发现或注释的人类所有蛋白质编码基因总数(1.2万左右)的7%以上。
在最新的人类基因组注释图中，仍有45条基因源于该项目的发现与命名，为人类
基因组序列的注释、人类转录组的建立提供了重要的原始数据支持。而且通过申
请多项新基因功能专利，提供了一批具有我国自主知识产权的全新功能基因。这
些新基因可被广泛用于基因工程重组蛋白质药物的研制、基因治疗等生物技术领
域，为提升我国在功能基因组领域的国际竞争力发挥了积极作用，在国际上产生
了重要影响。在此基础上，20余家国际著名实验室向该课题组索取了他们所发现
的系列新基因用于科学研究。
“人胎肝转录组的建立及系列新基因的规模化挖掘”研究曾获得2003年度北
京市科学技术一等奖。值得一提的是，该研究所建立的基因表达谱及其研究体系
也为国际上启动由我国科学家领衔的“国际人类肝脏蛋白质组计划”提供了重要
的科学与技术基础。
■文章非天成妙手方得之
对于放射性疾病来说，最大的危害是它会对患者机体造血能力造成损伤。早
在上世纪60年代初期，以朱任葆学部委员为代表的我国从事放射医学研究的第一
代科学家，就提出了对于急性放射病，“狠抓早期，主攻造血”的方向，明确指
出：只有造血跟上，患者一系列的生理功能，如免疫功能、神经系统功能才能恢
复。而要达到这个目的，找到丰富的造血干细胞的源泉则非常重要。在此前提下，
以吴祖泽院士为代表的第二代科学家在朱任葆学部委员的支持下，在国际上独辟
蹊径，经过大量探索，终于发现人胎肝是一种较为理想的造血干细胞之源，并将
其成功地用于急性放射病的救治中。继而，作为吴祖泽院士的学生，贺福初又领
导他的学生和博士后沿着前辈科学家的方向，从分子水平，从基因的角度，追索
更高的目标！
1989年，他们在国际上首次证明，人胎肝治疗爆发性肝炎的有效成分为一种
可特异性刺激肝细胞增殖的肝细胞生成素（HPO），随后他们在1992年为此申请
美国发明专利，并于1995年获得授权。1995年他们克隆了肝细胞生成素，继而在
国际上率先研制出其基因工程产品，证明重组人肝细胞生成素具有缓解肝细胞损
伤、特异刺激肝细胞增殖、救治重症肝衰竭的作用。由贺福初领导的科研小组独
立发现并首次鉴定的肝细胞生成素成为具有明确救治重症肝衰竭作用的新型人源
细胞因子，这也是我国独立发现的第一个重要的细胞因子。其家族成员随后不断
增加，但整个家族其分子作用机制即细胞信号转导机制国际上鲜有研究，国外的
一些研究虽偶有涉足亦无实质性进展。
在此背景下，贺福初提出“涸泽而渔”的科学策略，即搞清一个，继而弄清
一群，把基因搞清，继而把蛋白质搞清!从上个世纪90年代开始，贺福初组织10
余位研究生与博士后，迎难而上，以胎肝中的关键细胞因子——肝细胞生成素为
切入点，对其机制展开了系列深入的研究。
作为一个新的细胞因子，HPO作用机制研究中最大的障碍是其不同于其他细
胞因子，其氨基酸序列中没有信号肽，那么如何分泌发挥作用？如果分泌，有没
有受体？如果有受体，它又是怎么通过结合受体行使功能的？一个个似乎只有简
单几个字的问题对于科研人员来说都是一个颇为棘手的大难题。当时在科研小组
中攻读博士学位，现任该所“基因组学课题组”组长的张令强副研究员就有这样
的感触：现在回首我们当时的研究，多篇发表在国际相关领域高水平
学术期刊上
的
论文，无一不是凝聚着科研人员无数的心血！无数的期待！
怎么不是呢？光是HPO信号转导途径的研究前后就历时7年！
从原有的知识积累和经验来看，细胞因子的信号转导要么只通过细胞外因子
刺激、跨细胞膜发挥作用，即所谓的“胞外途径”，要么只有“胞内途径”，很
少兼而有之。而且，一般人通常对胞外途径给予的关注更多，认为细胞因子只会
从细胞内分泌出去，而不会留在细胞内。科研小组最初也按着这个思维定势首先
进行了HPO胞外信号转导的研究。到2000年博士生李勇的研究论文发表在美国《
生物化学杂志》(《Journal of Biological Chemistry》)上，两年多的实验工
作首先证实了HPO通过其跨膜受体和表皮生长因子受体将信号传递到细胞内的丝
裂原激活的蛋白激酶信号途径。
但是，国际同行的结果加上他们偶然的实验结果提示，HPO除了能够在胞外
通过膜受体刺激肝细胞增殖外，可能还具有胞内功能！提示之一是：国际同行研
究表明HPO酵母同源物ERV在酵母细胞内具有多重功能.。它一方面对酵母细胞的
增殖发挥调节作用，另一方面参与酵母细胞线粒体的氧化磷酸化作用。提示之二
是：李勇博士的初步结果指出HPO可能与一种细胞内的分子发生相互作用。由此，
科研小组提出一个假想：HPO会不会也存在于胞内？科研成功的真谛有时就在于
打破常规！果然，陆承荣博士等通过对肝细胞内HPO进行检测后兴奋地发现，细
胞内的确存在着HPO。而且，它不仅存在于细胞质中，还能够进入细胞核。这就
进一步提示HPO可能具有一条未知的新的胞内信号转导途径！
又经过数年的潜心研究，陆承荣、李勇、赵彦林、邢桂春等确证了HPO可以通
过结合JAB1分子增强转录因子AP-1的活性，进而调控肝细胞的增殖，由此发现了
肝细胞生成素罕见地兼有自分泌和内分泌两条信号转导途径：胞外信号转导途径
（经典通路）——“胞外→HPO→HPO受体→EGF受体→Raf→MEK→MAPK”及胞内信
号转导途径（快捷通路）——“胞内HPO→JAB1→c-JUN(AP-1)”。这是迄今整个
肝细胞生成素家族在其信号转导机制领域的仅有认识，加深了国际上对于HPO的作
用机制的了解，对于该家族其他成员的信号转导机制研究具有重要的借鉴作用！
这些原创性结果后来被国外同行多次引用，得到国际同行的肯定。
HPO是否具有酶活性？如有，那跟它的两条信号转导途径是什么关系？贺福
初等人为此进行的后续研究成果于是陆续出炉：作为生长因子的肝细胞生成素具
有FAD巯基氧化酶活性，且其内在分泌的信号转导作用依赖于此酶活性。这也是
国际上首次发现生长因子功能与酶活性关联！
与此同时，他们还发现、克隆并系统阐明了作为胎肝中细胞迁移、黏附(识
别)等功能代表的导向蛋白家族新成员导向蛋白Semaphorin 6C、6D及新型凝集素
家族及其主要成员LSECtin的基因结构与功能，由此部分揭示了人胎肝造血组织
迁入/迁出功能的重要分子基础；发现、克隆并系统阐明了作为肝脏分泌功能重
要调节分子ARF
GAP家族中第一个人类成员ARFGAP1的基因结构与生物学功能，由
此部分揭示人肝脏蛋白质合成与分泌功能的重要分子基础。而搞清这一系列基础
性的科学问题，可以明确能通过哪些通路对肝脏相关疾病的病理过程进行干预，
进而可为重症肝炎、肝衰竭等重大
肝病的救治找到新的策略；同时，基于这些重
要的调控通路，通过对一系列相关的基因和蛋白进行干预，有可能筛选出更好的
药物，提高肝病治疗效果并减少药物的毒副作用；而且能够优化HPO等基因工程
药物，使其更适合于我国这个肝炎大国的治疗。
当今国际上只有部分实验室在从事HPO的机制研究，可以说，由贺福初领衔
的科研团队在这方面走在了世界的前列。其代表性论著全部发表于国际核心刊物
上，主要科学结论及其学术推动作用被同领域顶级综述性刊物和国际一流专业杂
志等肯定并给予高度评价。在获得国家自然科学奖之前，“肝细胞生成素的信号
转导研究”曾于2002年获得北京市科学技术一等奖。
国家自然科学二等奖虽然不久前刚收归囊中，但对贺福初、对他的科研团队
来说，此奖已成往事，他们早已踏上新的征程，向着新的目标进军。用他们的话
说：上述研究工作只是揭开了冰山的一角，冰山下还有更多的奥秘等待他们去探
索！基因表达谱中的研究还要由体到面、到线、到点，全面筛选出重要的功能基
因（群），弄清其功能和作用机制……HPO的机制研究还要由点到线、到面、到
体，以揭示HPO在细胞内、细胞外、肝脏器官、直至整个人体起作用的更为详尽、
系统的过程及作用网络……
这一支奋斗的团队、创新的团队、协作的团队，坚守在由我国前辈科学家开
辟、虽然冷僻但却重要的人胎肝研究这个大领域里，独创着一片属于自己的新天
地！
图为贺福初（前坐者）和他的研究团队。
吴志军 摄
本报记者 白毅
作者：
2006-6-13