目前，对恶性脑
肿瘤所采用的常规治疗为
手术、放疗和化疗。由于肿瘤与正
常脑组织无明显界限，手术切除不可能去除所有的瘤体细胞，因此术后复发几乎
是必然结果；神经系统的基因特性决定了瘤体组织对射线不敏感；血脑屏障导致
药物很难进入瘤体，因此恶性脑胶质瘤的化疗效果很差。日前，美国加州大学旧
金山分校的研究人员找到了可能是史上最强大的脑瘤候选药物。这种叫做PI-103
的化合物对移植了人脑胶质瘤的小鼠癌细胞的复制作用产生独特的、强大的影响，
这种抑
制剂具有双重作用：它能同时抑制PI3激酶和mTOR蛋白质激酶途径，因此能
非常有效地减缓脑胶质瘤的生长。当前，世界各国对脑胶质瘤的研究正在深入开
展，发现了一系列新的辅助治疗方法，而基因疗法为该病的治疗提供了诸多新途
径。
——编者按
恶性脑胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑瘤，具有侵袭性，其血管丰富，
可无限制增生，缺乏凋亡，所有这些异常生物学特性导致恶性脑胶质瘤难以治疗。
在恶性脑胶质瘤的进展过程中，有的肿瘤抑制因子并未被激活，相当数量的生长
因子和肿瘤基因却被过多表达，因此其基因治疗目标就是干预肿瘤基因或替代“
功能基因的缺失”（肿瘤抑制因子）。
■酶前体药物治疗
酶前体药物治疗又被称作药物敏感基因（DSG）治疗或自杀基因治疗，系指自
杀基因胞嘧啶脱氨基酶（前体药物5－氟尿嘧啶，5－FU）与单纯疱疹病毒胸腺嘧
啶核苷激酶TK，即HSV－TK基因（前体药物更昔洛韦，GCV）联合应用，通过转染
导入肿瘤细胞内，然后给予无毒的前体药物，在肿瘤局部酶解作用下使前体药物
分解为细胞毒化疗药物，发挥其抗肿瘤作用。上述两种自杀基因的联合应用具有
协同效应，可使荷瘤裸鼠肿瘤完全根除或保持长期休眠，但其治疗作用不能在荷
瘤裸鼠模型上实现，说明该过程需要T细胞免疫反应，且伴有肿瘤坏死因子－α（
TNF－α）、白细胞介素－6（IL－6）、IL－2、干扰素－γ（IFN－γ）和粒细
胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM－GSF）等细胞因子的聚集和肿瘤细胞坏死。国外
研究人员发现，只有在自杀基因治疗的同时给予免疫刺激，才能延长恶性脑胶质
瘤小鼠的生存期，且CD4＋细胞去除后这种联合效果消失；但去除CD8＋和NK细胞
并不受影响。酶前体药物治疗可避免全身应用常规化疗药物的毒副作用，并尽可
能地使药物到达瘤体靶器官，显示出治疗的优越性，目前已在恶性脑胶质瘤的实
验性治疗研究中获得广泛应用。
■免疫基因治疗
近年来，随着基因克隆技术的发展，分子生物学技术与免疗理论的结合形成
免疫介导的基因治疗。增强抗肿瘤免疫的基因治疗包括将具有免疫刺激作用的细
胞因子基因（如IL－2、IL－4、IL－6、IL－7、IFN、TNF－α、GM－CSF等）直
接进行活体脑肿瘤内转移，或在体外导入TIL或LAK细胞，再回输给病人，通过抗
肿瘤活性物质的表达增强其杀瘤作用。IL－2及IFN－γ可通过细胞介导的抗肿瘤
免疫抑制颅内及皮下肿瘤的生长，表现在肿瘤内单核细胞/巨噬细胞、CD4＋和CD8
＋T淋巴细胞弥漫性浸润，OX42＋小胶质细胞活化。此外，将IL－4及GM－CSF导入
体外培养获得的胶质瘤细胞，可使体外培养的瘤细胞经100GY射线照射后在一段时
间内产生相应的细胞因子。体外与动物体内实验均证实了肿瘤疫苗对脑肿瘤治疗
的有效性。直接激活T细胞免疫反应对基因治疗脑肿瘤具有非常重要的作用，因为
脑肿瘤细胞抗原提呈能力较弱，且其表达的肿瘤生长因子－β（TGF－β）可使瘤
细胞逃避免疫监视。转染同系的主要组织相容抗原复合物（MHC）Ⅱ型基因可直接
将肿瘤内在编码的多肽抗原呈现给CD4＋T辅助细胞，由此可加速激活肿瘤特异的C
D8＋T细胞毒反应。提高肿瘤细胞的抗原呈现活性可增进瘤细胞免疫反应，从而
导致肿瘤细胞死亡。瘤细胞与具有同种异基因的激活B细胞融合形成杂交瘤细胞
是完成免疫基因治疗的有效手段。产生的杂交瘤细胞除可表达黏附和免疫共刺激
分子外，在动物模型中还可通过MHCⅠ类分子将肿瘤抗原提供给T细胞，并通过同
种异基因的MHCⅡ类分子有效激活T辅助细胞。首例杂交瘤细胞接种实验已在肾细
胞癌和黑色素瘤患者中获得成功，对脑肿瘤患者的研究亦取得进展。
■肿瘤抑癌基因治疗
抑癌基因P53、PTEN、P21和P16等均参与调节细胞周程，并诱发肿瘤细胞凋亡。
动物实验研究已初步证实，恶性脑胶质瘤细胞体外转染抑癌基因P53、PTEN、P21
和P16，可诱导肿瘤细胞凋亡，转染该类基因的恶性脑胶质瘤细胞在裸鼠皮下的致
癌性显著下降。虽然在患者体内可检测到抗腺病毒抗体，但它不能消除P53蛋白的
生物学活性。该治疗是研究人员在院外患者体内进行的，仅检测到非常小的毒性。
■抗血管生成治疗
血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件，抑制肿瘤血管生成对肿瘤治疗来说
可能是一种非常有效的策略。胶质瘤恶性程度越高，肿瘤内微血管的增生亦越明
显。血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、碱性
成纤维细胞生长因子（bFGF）等可溶性血管形成因子在恶性脑胶质瘤中可自分泌
性刺激内皮细胞的增殖并形成新生血管，下调这些基因的表达无疑会抑制肿瘤的
生长。恶性脑胶质瘤是富含血管的实体瘤，亦是较适于进行抗血管生成治疗的肿
瘤之一。针对恶性脑胶质瘤细胞高表达VEGF的特点，应用VEGF165反义RNA治疗人
恶性脑胶质瘤的实验研究已获得初步成功，转染反义RNA的SHG44胶质瘤细胞在裸
鼠皮下的致癌性显著下降，血管生成能力亦明显减弱。此外，克隆内源性人抗血
管生成基因an鄄giostatinK（1－3）和endostatin进行该类基因的原核表达，可
获得具有抗血管生成活性的表达蛋白，且表达量较高。应用真核表达载体介导的
该类基因进行的恶性脑胶质瘤系列实验性治疗研究，亦获得较为理想的结果。相
信在不久的将来，该类抗血管生成药物有望在
临床得以应用。
■反义基因治疗
反义基因治疗即基因导入与靶向治疗。依据碱基互补原理，应用可与靶基因
或其mRNA互补的核酸，通过空间阻遏作用或诱导RNase-H的活性或与靶DNA双股螺
旋形成三聚体，可在基因复制、转录、剪接、mRNA转运与翻译水平上抑制蛋白合
成的特性，抑制癌基因的表达，抑制生长因子的分泌或封闭其受体，以阻断癌细
胞内的异常信号传导与自分泌和旁分泌环路，从而导致癌细胞凋亡。
■增加放疗或化疗的敏感性
现行研究发现，恶性脑胶质瘤患者中的细胞循环调节因子waf/CIP1经常过度
表达，导致其对化疗药物耐受。阻断waf/CIP1表达可启动细胞死亡，并增强对1，
3－双氯乙基亚硝基脲所诱导的细胞凋亡的敏感性。体外试验也已证实，Bax基因
转染的瘤体细胞明显对放疗敏感。
■联合基因治疗
多途径结合的基因治疗是当今基因研究的趋势之一，RNA干扰技术是一种重要
技术。RNA干扰技术与传统的类似技术相比具有更多的优点，因而很快在肿瘤研究
和基因治疗中得以广泛应用。
与其他肿瘤一样，恶性脑胶质瘤是多基因相互作用和网络调控的结果，传统
技术诱发单一的基因阻断不可能完全抑制或逆转肿瘤的生长，而RNAi技术可利用
同一基因家族的多个基因具有一段同源性很高的保守序列的特性，设计针对该区
段序列的dsRNA分子，仅导入一种dsRNA即可产生多基因同时剔除的效果，亦可构
建含有多种dsRNA表达质粒而将多个序列不相关的基因同时剔除。体外试验已证
实，针对表皮生长因子受体（EGFR）的RNA干扰可显著抑制恶性脑胶质瘤EGFR的
表达，阻止细胞生长，最终导致细胞死亡并抑制肿瘤浸润，为人类治疗恶性脑胶
质瘤提供了一条新途径。
（祝源 邹安琪）
作者：
2006-9-21