Kappa阿片受体（KOR）为阿片受体的三个主要亚型之一（包括μ、κ、δ），
属于G蛋白偶联受体家族，在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末
梢中均有表达。早期的KOR激动剂都是中枢作用的，然而
临床研究显示，它们普
遍存在镇静、焦虑、利尿等副作用，这使得其在临床研究及应用上受到了严重的
限制。目前，KOR已被证实也存在于中枢神经系统以外的不同组织器官当中，即
外周阿片受体。它们主要位于初级传入神经元上，其激活可由多条途径触发。19
90年以来，越来越多的研究者将目标转向新型外周选择性KOR激动剂的设计当中，
使其仅作用于外周而较少通过血脑屏障，就可以保持对KOR激动的高活性，同时
避免中枢性的副作用。十几年来，人们采用药物化学的方法利用各种手段限制化
合物穿透血脑屏障，设计合成出了许多效力强，药理、药代动力学性质较为理想
的外周选择性KOR激动剂，它们在临床前的研究结果令人鼓舞，大量的动物及临
床研究还在进行之中。
■早期外周选择性KOR激动剂
传统的设计外周选择性KOR激动剂的药物化学方法包括：降低亲脂性，使其仅
作用于目标组织；合成两性离子化合物；同时引入亲水性和亲脂性基团，构成两
亲性分子；引入亲水性基团。
两性离子化合物。捷利康和默克公司研制的ICI204448是中枢选择性激动剂
ICI199441的两性离子衍生物，通过引入羧基降低了亲脂性，进入脑内的量远低
于中枢性KOR激动剂U-50488。它在炎症疼痛模型中有一定作用，但是口服给药生
物利用度低。最近研究显示，ICI204448对于处在低温环境下的大鼠有显著降低体
温的作用。因而提示，外周选择性KOR激动剂在低温环境下对体温调节的效果更为
显著。
两亲化合物。两亲化合物非多托嗪（Fedotozine）对肠炎、化学诱导性腹膜
炎、术后肠梗阻等均有改善作用，可减轻病理性肠扩张引起的疼痛反应。Ⅲ期临
床试验显示，其口服有效，耐受性良好。
另一个两亲化合物阿西马朵林（Asimadoline）是第一个进入临床试验的外
周选择性KOR激动剂，几乎不通过血脑屏障，耐受性良好。阿西马朵林可以减轻
结肠压迫性膨胀、
过敏性肠综合征、发热以及其他内脏损伤引起的疼痛，并在镇
痛剂量范围内产生利尿作用。对正常人群所做的研究证实了其对胃排空和小肠结
肠的转运没有作用，但可以增大胃的最大容量。进一步的研究确立了它在肠易激
综合征治疗中的功效。
引入亲水性基团的化合物。葛兰素史克公司通过在药效基团四氢吡咯环上引
入亲水性取代基羟基，设计合成了外周选择性KOR激动剂GR94839。它不进入中枢
神经系统，有消炎止痛、抗感受伤害的作用，作用强，选择性好。其磺胺衍生物
GR129083的外周/中枢镇痛强度比高达2800倍，作用与Asimadoline相似。
■新型外周选择性KOR激动剂
芳香乙酰胺类。近来，美国Adolor公司发现了一类新型外周选择性芳香乙酰
胺类KOR激动剂，如ADL10-0101、ADL10-0116、ADL10-0398。这些化合物在大鼠热
板或甩尾诱导的疼痛模型中作用不明显，在急性热诱导的疼痛模型中镇痛起效剂
量为100毫克/千克~300毫克/千克，在炎症性疼痛模型中表现出强镇痛作用。
ADL10-0101是Adolor公司研制的第一个外周选择性KOR激动剂先导化合物，经
皮下或口服给药均能起镇痛作用。在动物瘙痒模型中，经皮下给药也可起止痒作
用。ADL10-0101用于治疗内脏痛和皮肤瘙痒症的Ⅱ期临床已经完成，未见任何中
枢性副作用。用于术后和其他炎症性疼痛的研究正处于Ⅱ期临床阶段。
该公司的第二代KOR激动剂ADL10-0116和ADL10-0398有着更为优良的口服活
性和外周选择性以及更长的作用时间。在大鼠直肠膨胀性疼痛模型中，ADL10-01
16经皮下或口服给药可产生剂量依赖性的缓解疼痛作用，镇痛功效较Asimadoline
强约60倍，与吗啡等其他μ阿片激动剂相当，且无μ阿片激动剂相关的严重不良
反应和易成瘾性。ADL10-0116目前正处于治疗急慢性炎症疼痛的Ⅰ期临床研究阶
段，并可能用于治疗慢性炎症性疾病，如风湿性关节炎、烧伤、瘙痒症、内脏痛
以及肾胆结石痛等。ADL10-0398目前正处于临床前研究阶段，有望用于治疗慢性
炎症、内脏疼痛和瘙痒症等。它在小鼠和大鼠炎症性疼痛模型中的口服镇痛功效
分别约为ADL10-0116的1/40和1/9，但仍然接近甚至超过阿西马朵林。
活性肽类。近期，美国研究人员利用阿片的抗体放射性配体结合试验对四肽
化合物库进行定位分析，识别出新的KOR配体肽，其中有些显示出对KOR高度的选
择性，如FE200665、FE200666和FE200041。它们在体外是有效的KOR激动剂，在体
内为有效的抗伤害感受剂，具有外周选择性，无镇静作用。在醋酸诱导的小鼠翻
转模型中，FE200665、FE200666和FE200041静脉给药显示了剂量依赖性的镇痛作
用，皮下给药显示了对福尔马林诱导的大鼠畏缩模型有很强的镇痛作用。FE2000
41对KOR有着极高的外周选择性，正计划进行临床试验。
其他。国外研究人员以中枢高活性KOR激动剂ICI199441为先导，设计合成了
一系列七元环外周选择性KOR激动剂Azepinone，其中活性最高的化合物对啮齿动
物的口服给药实验显示了强镇痛活性。
另外，美国研究人员尝试将氨基酸取代芳香乙酰胺部分连接于KOR激动剂的
经典结构上，获得了一些亲脂性降低的化合物，其不易进入中枢系统，有些显示
了对KOR的高亲和力和选择性。
近年来，研究人员还相继发现一些结构独特的中枢选择性KOR激动剂：如二
氮杂双环壬酮类、6-氨基吗啡烷类（TRK-820）以及迄今为止惟一不含氮的天然
选择性KOR激动剂SalvinorinA等。以它们为先导化合物进行结构修饰，将有助于
寻找更多有价值的新颖外周选择性KOR激动剂。
目前，人们所发现的外周选择性KOR激动剂的功效包括：有效止痒，以及对
许多炎症性疼痛和膨胀性内脏疼痛有镇痛作用，在大鼠子宫膨胀性疼痛模型中所
表现的镇痛活性还预示着其还将可能用于治疗
分娩疼痛，同时它们在心血管方面
的药理活性也日益显现。目前阿片受体三个主要亚型已经成功克隆，进一步发现
KOR若干亚型，深入研究KOR激动剂的作用机理，积极拓展其应用功能，以及不断
寻找新的高效、高选择性、低副作用的外周选择性KOR激动剂应是未来的研究重
点。
（郭婷 王德传 徐云根）
作者：
2006-9-21