何大澄教授系北京师范大学教授，高等学校蛋白质组学研究院首席科学家、院长，是知名的细胞生物学家和蛋白质组学专家。生物谷（Bioon.com）记者曾多次聆听何教授的精彩报告，对何教授渊博的专业及人文知识钦佩不已。近日生物谷（Bioon.com）作为受邀媒体特别参加了Bio-Rad在北京师范大学召开SELDI技术研讨会。期间有幸采访到了何大澄教授，就蛋白质组学的研究进展和应用前景进行了深入分析和探讨。
生物谷（Bioon.com）：Biomarker作为一个技术型的工具，您认为它对生命科学研究有什么样的意义？
何大澄教授：Biomarker（生物标志物）作为疾病诊断的工具，对于人类健康和医疗的意义是毋庸置疑的，显然能有助于更早、更明确地诊断出许多重要的疾病。这也是人们长期以来的梦想。目前蛋白质组学技术的发展，让这样的一个梦想的实现成为可能。虽然还没有能够完全做到最准确的预测，但已经给我们找到一个朝着这个方面发展的工具，并已经得到全世界的关注，无论是官方、民间还是科学界、企业界。前几年已经有很多人看到这一点了，但是直到近两年才受到了空前广泛的注意。2007年在韩国首尔召开的人类蛋白质组学组织年会上，特别以大会副标题的形式提出来这样的一个方向性的口号："From technical research to Biomaker application" , 要从大规模的技术性研究转向biomarker的研究，这是一个必然的趋势。但Biomaker研究的意义还不止于此，所以我们提出"From Markers to Keys", 把"标志物"变成理解和干预生命过程的"钥匙"。
生物谷（Bioon.com）：您能否介绍一下国内Biomarker的研究进展？
何大澄教授：国内也有很多家机构在研究biomarker，相关大学和研究院大部分都已经与医学单位、
临床单位结合起来进行研究，并逐渐的都有所进展。虽然都是采用蛋白质组学方法，但具体技术途径和具体目标各有侧重，显示出一定的多元化。和国际上研究biomarker相比，我们有些项目和国际上基本同步，某些研究甚至比国外还早，但是总的进展速度上还有差距。目前在中国主要是国家在投入，而在欧美国家政府和企业都投入经费加以研究。我认为biomarker研究和企业的合作以及自身的产业化方面都应该加强，这也是必然的和必须的道路，因为biomarker确实可以造成一个很大的产业，会形成一个很大的市场，并能够创造很高的利润。我相信，一个有远见的相关企业，自然会在这个方面加大投入。目前很多的科学家科研人员都认识到，研究做的再好，如果忽略可能的产业化，就不能产生它应有的社会价值。对疾病biomarker来说，甚至就不能达到它的根本目标。现在看起来，中国的企业界也正在发生巨大的变化，从以前只注重短期的盈利行为，到现在注重企业的研发投入，总的说企业界的水平在提高，眼界在扩大，我希望能有更多的企业介入新兴的biomarker研究。
生物谷（Bioon.com）：您如何看待SELDI技术在Biomarker discovery中的应用前景？
何大澄教授： SELDI技术是一种以质谱为基础的新的蛋白质组学技术，在biomarker筛选方面具有自己明显的特色和优势。它是目前唯一能够在样品的数量和每个样品中同时观察蛋白种类数量这两个方面都可以达到高通量的一种技术，而其他的技术还不能同时在这两个方面达到高通量。要想广泛筛选biomarker，这种高通量的性质是很必要的。所以SELDI技术在这个方面有一定的优势。当然也还有一些其他的优势。比如，特别有利于直接产生多于一个的差异蛋白来组成所谓的"组合式样"，或者说组合biomarker。举例来说，即使我们能捕捉到一千个差异蛋白，但我们面对的疾病可能会比这还多，如果希望仅用一种蛋白来确定疾病的种类甚至疾病的病程阶段，几乎是不可能的。而这些biomarker所能形成的组合式样几乎是无限的。而且，我们也没有必要放弃一个可用的组合marker而非得要追求单一的marker，因为最后实际使用时，组合的marker并不比单一的marker麻烦。所以组合式的marker绝对有优势，看来将会是未来使用的主要形式。SELDI技术恰恰最适合产生这种组合的式样，这是SELDIseldi的另一优势，但这并不能说明它可以取代其他技术，或者说它就是最好的技术。SELDI技术本身不是分离技术或鉴定技术，也不是用来获取蛋白的技术，它就是一个比较技术，一个筛选差异的技术，所以对于筛选biomarker或其他差异蛋白，SELDI技术正好可以利用上其独有的优势。
从研究策略上来说，SELDI的一大好处就是可以在你还没有进行昂贵费时的质谱或双向电泳等检测之前，就能够非常容易地、非常迅速地从几百个或上千个病例中间给出一个能够提供信心的判断，来表明这个改变在很多病人中是普遍存在的，有代表性的以及是可信的。然后可以很放心地再投入人力物力和时间去做更深入的研究。所以SELDI技术对于做biomarker的科研人员来说提供了一个深入研究的基础，可以事半功倍。尤其值得指出的是， biomarker并不仅限于疾病，同样可用于其他许多生命科学的研究中。生命活动本质上就是一个精密调控的动态过程。在分析和研究任何一个生命过程时，都可以找到与这些生命过程及其各个阶段相关的一些biomarker，这对于理解和干预生命过程都是很有价值的。在进行这些更具基础研究色彩的，涉及作用机制的研究时，会需要很多价格昂贵或更专一的设备，任何单独一种技术和仪器是不够的， SELDI常常可以作为这些研究时起始的一个步骤，比较快地分析或者找到比较可靠的差异蛋白作为入手，以后可以借助其他的设备再对这些差异蛋白进行深入研究，科研人员就可以结合他们自己的实际，在自己想要研究的方向迈出比较可靠的第一步。
生物谷（Bioon.com）：您能否预测一下SELDI技术在中国的推广需要多长时间？
何大澄教授：目前蛋白质组学和生命科学的发展非常之快，几乎每个月都会看到有新的技术或仪器被报道或推出，所以很难来预测SELDI在中国范围内的推广或者广泛的被应用会需要多长时间，但这个推广需要两方面的条件。第一，SELDI有它自己的特色，也有它能发挥作用的地方，而迄今为止，这些作用并没有能够充分的发挥出来。要真正发挥出它的潜力，就需要更多的人了解SELDI技术适合解决什么问题，是什么样的一个工具，在哪些特定的目标下使用这项技术才能够更好发挥它的作用。第二，影响SELDI技术广泛应用的一个障碍是各个单位使用这项技术时的重复性不好。尤其在涉及临床应用方面，这实在是一个成败攸关的问题。但是这个重复性的不好并不是仪器或技术本身的问题，因为该仪器和技术的原理是非常单纯和明确的，并未引入复杂的影响因素。问题的产生往往是由于操作程序上，特别是清洗等过程的影响。稍有不同的操作条件可能影响到其选择性捕获的蛋白质种类的多少及其相对强度。而这正是该技术要提供的核心数据。所以操作程序的严格标准化，是推广这个技术尤其是推广这些技术在临床方面的应用最根本的关键所在。只有在操作上面实行标准化，最后得到的结果才能有一个被公认的统一的标准。我们过去几年基本上每年举办研习班，主要就是针对这两个问题，但显然还需要更多的努力。
生物谷（Bioon.com）：我们了解到您是高等院校蛋白质组学研究院院长，在您看来，蛋白质组学的研究在生命科学研究中处于一个什么样的地位？
何大澄教授：蛋白质组学是在分子生物学等现代生命科学发展的基础之上应运而生的。像分子生物学等学科过去的发展基本上是越分越细。人类基因组研究的兴起和巨大成就，以及随后出现的众多"组学"标志着现在终于有了一个丰富而坚实的基础可以综合了。这个综合并不是表示我们走的是一个与原来相反的方向，而是我们走上了一个全新的阶段。蛋白质组学的发展对于很多的学科会产生非常深刻的影响。我认为细胞生物学在细胞、组织和个体等几个层次中间是一个枢纽学科，而蛋白质组学的目标是力求从总揽的角度解释细胞里面所实现的生命现象，尤其是有多少种什么样的蛋白质在何时、何处、如何发挥作用。所以它对于细胞生物学的影响是最直接、最深刻的。所以我们说"蛋白质组学正在成为细胞生物学的重要基础"。同时，在影响了这个枢纽性的学科之后，其他的生命学科也无不受到影响。
生物谷（Bioon.com）：在现在的生命科学研究中，基本上有两种观点，一种是认为研究基因组更加重要，另一种是蛋白质组更加重要，您是如何看待这两个学科的？
何大澄教授：各种"组学"的兴起，代表了生命科学研究的新角度和新层次。个人认为在众多"组学"中，基因组是基础，蛋白质组是核心。由于蛋白质都是由基因编码出来的，所以基因组是一个基础。从生命的各种特性和生命的进化来说，是由基因组决定的，但是从具体的生命过程或生命活动机制来说，是通过蛋白质本身的功能和相互作用去完成的。我想很难说这两个学科中哪个更"重要"，但与其他"组学"相比，这两个学科是最"基本"的，而且相互密不可分。如果说差别，基因组相对来说是比较稳定的，它的变动通常是随着长期的进化等过程而发生。但对于一个现实的具体生命活动，比如在细胞里面的活动或者细胞水平以上的活动，一个活跃变动的蛋白质组才能解释具体的这些工作原理。当然一个生命活动，不是任何一个单独的成分就可以完成的，不只是蛋白质，更不可能只是糖类或者脂类。研究这个动态的规律，对于了解生命过程、生命活动，或者将来有可能干预生命活动，都是最重要的一个部分。所以我想也许可以说，"动态和差异"是蛋白质组学研究的灵魂。
生物谷（Bioon.com）：基因组学研究中常出现一些比较轰动性的技术，比如RNAi等，蛋白质组学为什么没有这样的技术出现？
何大澄教授：我们应该防止把蛋白质组同生命科学中其他的技术和原理分开。其实RNAi技术也可以说是一种比较广义的而且十分重要的蛋白质组学干预技术。其他比如蛋白质的精确鉴定（包括其不同转录本和修饰），以及单细胞蛋白质组检测，也许是蛋白质组学技术中可以预期的突破性进展。但是其他的一些学科比如生物化学、分子生物学，甚至化学、物理学、信息学等学科的发展，也都会给蛋白质组的发展注入无可估量的动力，这些学科所提供的一些发展都能推动蛋白质组的发展，蛋白质组学的发展也会推动这些学科的发展，彼此之间是相互促进的。
生物谷（Bioon.com）：能否介绍一下目前中国蛋白质组学研究的现状？
何大澄教授：中国的蛋白质组学同前些年比较，已经有了一个很大的发展。从最近几年的发展来看，在会议上对生命科学问题的提出和关注是显然地加多了，而且比以前更加深化了。蛋白质组学在中国的发展，同国际上一样，从比较大规模的技术性的研究正在走向去解释生命活动，回答生命科学中的问题，这是非常好的事情。而在这些会议上的交流以及从不同角度上的沟通，也比以前更加广泛更加深入。现在基本平台的建设，已经达到了相当高的水平，为进一步的发展奠定了很好的基础。我们的研究工作也已经做了很多，但是类似水平的重复性工作还比较多，扎实的有原始创新和有深度的还太少。太多地关注文章的数量，当然也关心分数（影响因子），但杂志的分数并不等同具体
论文的科学价值。不过这就不是某一学科而是更普遍的的问题了。
生物谷（Bioon.com）：众所周知，中国的基础研究相对薄弱，您认为目前是否迫切的需要加大对基础研究的投入？
何大澄教授：基础研究代表一个国家最深厚的科学实力。我觉得我国的基金或者其他形式的科研投入主要倾向于比较有清楚目标定向的基础研究，和带有应用性质的研究，这个是确实的。对于真正的自由探索，国家也设定了很多的办法来鼓励，但显然并不是足够的。在国外有很多的基金，包括一些私人和政府的基金，能够给予这些自由探索更多的支持。我认为其实这中间有两个问题，一个是鉴于中国的情况，我们对于一些国计民生有迫切需求的或者对国家安全有重要需求的，确实要有比较大的投入，而且会设定比较明确的目标，也就是说，不是出于一些科学好奇心的探索；另一方面，真正创新的基础科学研究和探索，可以说是无法预先做出计划的。这个方面需要有一个更加普遍的激励，这种普遍激励并不需要一下子投入很多的经费。只要有条件让他们去探索就可以了，有了好的苗头之后再给予一定力度的支持。而同时，即使是对于国家有重要需求、比较定向的研究也可以适当地把支持变得更加普遍化一点，有更多的单位参与进来，这样才会激发更大的活力，验收评估之类也会更容易和更有效。
生物谷（Bioon.com）：对于Bio-Rad等这样的企业参与到科学研究中，您是什么样的一个看法？
何大澄教授：首先可以肯定的是企业对于科学的发展能起到一个很大的作用。我们都希望中国的蛋白质组学依靠自己的努力应该有个比较快速的发展。但是如果说我们使用的核心仪器和技术都是其他国家的，那么我们在开始竞争时就已经处于一定程度的劣势。所以这几乎有个指标性的作用。从科学研究和装备的关系来说，科学仪器是什么呢，所有的科学仪器都是科学家的脑、手、眼的延伸。现代科学也越来越依赖于这些"延伸"。所以企业必须从科学家的角度来考虑他们想看什么、想做什么，相互结合、相互促进，产生最高的科学效益，也会产生最高的经济效益。Bio-Rad是一家具有优良资质的仪器和装备服务公司。特别从SELDI技术上，我感受到了伯乐公司对科学家要求和想法的关注，不仅能够很好的理解，并且能够认真体现到公司自己的产品和服务的内容里，并且去推动它，这次的研习班就是一个例子。我们应该提倡更多的企业与科学家进行交流。Bio-Rad公司总裁---博士2008年初说的一段话给我很深印象，他说我们不仅是提供设备，也不只是一种盈利行为，我们希望在推动科学发展上能有自己的贡献。这是我真正追求的一个目标。我想这也是许多成熟和成功的企业的共同追求吧。
关于何大澄教授：
1968年毕业于北京大学生物系生物物理专业。1981获北京大学细胞生物学专业硕士学位。1986年获北京师范大学细胞生物学博士学位。1987在北京师范大学任副教授。1988年5月至2000年11月，先后在美国麻省理工学院、Baylor 医学院和德州大学医学院任访问学者、Instructor和Assistant Professor 从事细胞生物学的研究和教学工作。1997年受聘北京师范大学教授，博士研究生导师。2000年受教育部的聘任回国出任教育部细胞增殖与调控生物学重点实验室主任；北京师范大学细胞生物学研究所所长（2000-2006）。2001年作为首倡人在教育部领导下组建了我国高等学校蛋白质组学研究院，任首席科学家，常务副院长。兼任职务有中国细胞生物学学会副理事长；中国生化分子生物学学会蛋白质组学分会副主席；国务院学位评定委员会委员、细胞生物学名词审订委员会委员；Cell Research、Genomics，Proteomics andBiomarkeroinformatics、《解剖学报》等杂志编委。研究成果曾获部以上科技进步奖等3项。目前主持科研项目包括973、863和财政部专项拨款等7项。所发表论文SCI检索被他人引用970余次。
主要研究方向：
细胞核基质的研究：在高等动物真核细胞中发现了核基质的核心纤维结构，首次定位出第一个核心纤维的成分蛋白 NuMA。并分别确定一些有重要功能的蛋白质与核基质的关系。
着丝粒的研究：首次确定出着丝粒和动粒的复制和形态发生周期。在人类着丝粒确定了两类 α卫星 DNA( α－I和α－II)的划分， 并确定有丝分裂中染色体的运动功能与α－I而不与α－II密切相关。提出人类染色体 DNA在着丝粒区域形成对其结构与功能具有重要影响的独特的大规模折返结构。发现了一个分子量95KD的新的着丝粒特异蛋白质CENP-G。
与细胞周期调控相关的功能蛋白质组学研究：目前正在开展对着丝粒和中心体在不同生理和病理情况下动态的蛋白质分析。采用细胞同步化方法和蛋白质芯片技术等，初步获得细胞周期
检验点及个别时相有关的差异蛋白质组学谱。
细胞增殖异常的蛋白质组学研究：我国重大疾病早期标志蛋白和功能蛋白的研究。在我国率先采用蛋白质芯片技术并结合双向电泳 /质谱等蛋白质组学技术对
肺癌、喉癌和前列腺癌等进行了标志蛋白分子研究。并对其中部分标志蛋白进行了与细胞周期相关的功能研究。
课题承担情况：
国家重大研究计划项目《重要组织与细胞的动态蛋白质组学研究》，首席科学家
国家重点基础研究发展规划项目(973)《细胞重大生命活动的基础与应用研究》中子课题《细胞增殖与周期的调控》
国家重点基础研究发展规划项目(973)《人类肝脏结构蛋白质组和蛋白质组新技术新方法研究》中子课题《蛋白质在细胞精确定位技术的研究》
国家高技术研究发展计划(863)《我国重大疾病大规模、快速蛋白质检测和诊断技术》
国家自然科学基金重大计划面上项目《真核细胞调控中的磷酸蛋白质组学变化》
国家自然科学基金项目《细胞周期相关新蛋白ICF-45功能研究》
国家自然科学基金项目《有丝分裂期MPM2抗原磷蛋白家族调控因子的研究》
教育部科学技术重点项目《运用蛋白质芯片及相关技术进行病死率高的
肿瘤早期特异性标志蛋白的鉴定》
北京市科委项目《肺癌转移和化疗预警的分子诊断标准的建立及应用研究》
北京市自然科学基金重点项目《肺腺癌转移相关标志蛋白的筛选与鉴定》
作者：
2008-7-31