点击显示 收起
在加州再生医学研究所(CIRM)的资金资助下，加州大学圣地亚哥分校干细胞研究项目的研究人员在一项新研究中对一个重要的RNA结合蛋白LIN28展开了研究。过去的研究证实LIN28与多能性和重编程以及癌症和其他疾病有关联。根据研究人员所说，这项在线发表在9月6日《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的研究将改变科学家们对这一蛋白及其对于人类疾病影响的见解。
通过研究稳定表达LIN28的胚胎干细胞和体细胞，研究人员确定了LIN28在25%的人类转录物中的分散结合位点。此外，剪接敏感芯片证实LIN28表达导致了广泛的下游选择性剪接改变——基因产物的变化可能会导致癌症或其他疾病。
“令人惊讶地是，我们发现LIN28不仅结合到非编码的microRNAs上，还可以直接结合到成千上万的信使RNAs上，”文章的第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物医学科学研究生计划博士后学生Melissa Wilbert说。
信使RNA（mRNA）是为蛋白质合成编码化学“蓝图”的RNA分子。短片段RNA——MicroRNAs (miRNAs)是细胞生长、分化和死亡的关键调控子。尽管不编码生成蛋白质，miRNAs通过抑制或“关闭”基因对于调控蛋白质的生成极为重要。
课题负责人、加州大学圣地亚哥分校干细胞研究项目和基因组医学研究所细胞与分子医学系Gene Yeo博士说：“LIN28蛋白与生长和发育相关，对人类发育极早期非常重要。它通常在成人组织中被关闭，但是在例如某些癌症或糖尿病等代谢疾病中能够被重新激活。”
利用全基因组生物化学方法聚集横跨转录组的所有RNA分子组，研究人员发现LIN28识别和结合了一种发现于let-7 miRNA家族上的已知发夹样结构，但是令人惊讶地是相同的结构也被发现存在于mRNAs上，使得LIN28能够直接调控成千上万的靶标。
“这些靶标其中的一个实际上编码了LIN28蛋白自身。换句话说，LIN28帮助生成了更多的自己，”Yeo说。这一称作自身调节的过程帮助维持了所谓的“稳态”系统，在这一系统中蛋白通过结合到编码自身的基因mRNA的调控元件上对自我生成进行了正调控。
“由于这些mRNA靶标包括那些已知参与基因剪接的，我们还将LIN28牵涉到了选择性剪接的调控中。而剪接的异常改变通常与癌症和其他疾病相关，”Wilbert说。
在这一剪接的过程中，通常将不编码蛋白质的片段即内含子从基因转录物上除去，余下的称作内含子的序列重新连接到一起。剪接因子蛋白自身以及这些蛋白结合的位置表明了哪些RNA片段包含或排除于最终的基因转录物中，就如同以大致相同的方式删除和插入电影情景，或拼接，可以改变影片中的情节一样。
发现LIN28在人类基因中成千上万的精确结合位点提供了新的注视点观测这一蛋白在发育和疾病过程中的作用。例如，科学家观测到靶向一种称作let-7的特异miRNA可终止癌症生长。“但是我们现在知道LIN28实际上可以绕过let-7，找到许多其他的结合位点，也许具有失控性细胞过度生长相同的副效应。这表明LIN28自身应该是级比你高的治疗靶点，而不是let-7或其他miRNAs。”
（生物通：何嫱）