细胞疗法：一切皆有可能

        2009年5月15-16日，中国医学科学院与美国纽约科学会在北京联合举办了国际再生医学会议。再生医学是一门新兴学科，其中包含了干细胞、器官发生与移植、纳米材料等多个学科和领域关注的热点问题。会议期间，基础研究者与临床专家用各种试验告诉人们——细胞疗法：一切皆有可能

          胚胎干细胞一度被认为是“性能”最优越的干细胞，相关研究却因涉及生产和销毁胚胎等伦理问题而发展受限。

          1998年，有学者利用干细胞通过组织工程学技术，首次在裸鼠（nude  mouse）的背上克隆出了具有耳朵形态的软骨。

          2006年，美国研究者通过组织工程学技术“再造”了人体膀胱，可用于临床治疗。



        用于治疗心肌梗死

        对急性心肌梗死（AMI）的患者，对闭塞冠状动脉进行早期灌注是减少死亡率、改善患者预后的有效手段。但是这些患者往往易发生梗死后心衰。已有临床试验证实了细胞疗法对AMI具有短期疗效。

        德国法兰克福大学分子心脏病学部主任迪姆勒（Dimmeler）教授介绍，对204例AMI患者，在发病后3~6天随机给其心肌植入骨髓祖细胞或安慰剂，随访4~6个月。通过血管造影观察到两组患者的左室射血分数分别增加5.5%和3.0%，收缩末期左心室容积（ESV）分别上升5.6  ml和下降0.6  ml。进一步研究发现，骨髓祖细胞组患者的左室重建更加明显。

        虽然细胞疗法的短期疗效令人振奋，但Dimmeler教授指出，如何让更多的祖细胞长期定植，如何诱导更多的祖细胞分化成为有活性和功能的心肌细胞，是有待改进的地方。Dimmeler教授领导的团队做了一些尝试，比如用增强血管生成能力的因子（如AVE  9488）和增强细胞分化能力的遗传因子对待移植的祖细胞进行预处理，以增强其定植（housing）和分化的能力；预处理靶器官或靶区域，增强其对祖细胞的招募能力。用一些小分子，如他汀、p38抑制剂或一氧化氮合酶（eNOS）增强剂等预处理祖细胞，都可以达到上述效果。



        用于颌面创伤和颅骨修复

        用骨髓干细胞加上多聚物“支架（scaffold）”，可以制造出有组织学特征和机械功能的软骨，可用来修复耳畸形。来自上海交通大学医学院整形外科的曹谊林教授在开场白中，就通过一系列动物（小鼠、鸡、羊、狗）试验介绍了骨髓干细胞的“功用”。这些新生的软骨在6周左右能显示出组织学特征和机械功能，并可在体内环境下维持4个月。用软骨细胞（30%）+骨髓干细胞（70%）的组合进行移植，可以在动物体中“再造”出预设形态的耳。

        在临床上，这样的技术同样可用于修复颌面创伤和颅骨缺损。曹教授介绍，通过自体血清骨髓干细胞移植，颌面（牙槽骨）缺陷可以在术后3个月得到较好修复，6个月时患者的外观正常，12个月时效果仍持续。另外，用同样的技术修复颅骨缺损，影像学图片证实修复完全。手术后4年，患者仍获得较好的临床效果。



        用于干预移植物抗宿主病

        中国医科院组织工程学中心赵春华教授介绍，在胚胎分化后，仍有一种干细胞，可在多个器官组织中找到。这种多能干细胞可在骨髓、心脏、肝脏、肌肉、肺、皮肤、肾脏中存在。赵教授等通过体外和动物试验发现，在这类干细胞中，Flk1+CD31-CD34-干细胞有抑制T淋巴细胞分化和延长移植皮肤生存期的功能。

        在猴体内进行的临床前试验证实，该细胞可显著减少白血病模型猴接受HLA不匹配造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD），增强造血功能重建，延长模型猴的生存期。

        赵教授介绍，这样的结果显示，该干细胞可能可以减少临床上HLA不匹配的造血干细胞移植后的GVHD，从而为更多的白血病患者拓宽治疗资源。相关临床试验正在对该干细胞在此类患者中的作用进行为期2年的观察，结果很快会公布。



        用于膀胱组织再生

        对于有膀胱高压、接受医学治疗失败的患者，膀胱重建不失为一个治疗选择。来自美国北卡罗莱纳的再生医学专家于（Yoo）教授验证了重建后膀胱用于临床治疗的效果。

        首先通过影像学手段对此类患者进行个性化膀胱“设计”。随后对7例膀胱高压、顺应性差的患者行膀胱成形术（cystoplasty）。在这些患者的膀胱中取尿路上皮和肌肉细胞进行体外培养，再“播种”至膀胱形态的可降解生物支架中进行为期7周的组织工程学膀胱重建。随后将重建的膀胱植入患者体内，经平均超过7年的随访，这些患者的膀胱压力、体积和顺应性良好。

        Yoo教授同时提到，虽然干细胞已被用来再生许多器官组织，但是要想将此技术推广到其他领域的临床应用仍需时日，因为有许多问题尚待解决，例如再造组织的血运问题、作为器官“支架”的生物材料有待发展、寻找可靠的干细胞来源和输送途径，以及再生组织如何有效发挥功能等。目前人们虽然已经制造出膀胱这样结构比较简单的器官，但是要想制造像肾这样包含30种不同细胞类型的复杂器官，还需要更多的技术突破。



        “制造”产胰岛素的细胞

        诱导性多能干细胞（iPS）是最近几年干细胞研究领域的一个重要进展。2008年初，日本和美国的研究小组差不多同时报告，人体体细胞经过4种转录因子的重编程，可以重返干细胞的状态。这种干细胞就是iPS。北京大学生命科学院邓宏魁教授报告，通过使用激活素（Activin）A和p53等特殊培养因子，可使iPS细胞和胚胎干（ES）细胞分化成能生产胰岛素的细胞。将这些细胞注射入糖尿病模型小鼠，可使小鼠的生存率从20%提高到80%。

        早在多年前，就有学者提出了全胰岛移植用于治疗糖尿病的策略。研究证实，这个方法可使80%的患者在移植后1年免用外源性胰岛素，在移植后3年时，仍有70%的患者可以不使用外源性胰岛素。邓教授说，这个结果提示，可生产胰岛素的细胞，将为治疗糖尿病提供新的可能。

        邓教授还说，这些能产生胰岛素的细胞与人体的胰岛β细胞表达相同的特异性标志物，将为进一步研究胰岛细胞的分化和成熟提供更多的线索。



        后记

        虽然细胞疗法大多还处于研究阶段，却已经在多个领域展现出巨大潜力。作为再生医学中的一个重要领域，细胞疗法可以帮助人们找到组织、器官再生的方法，可以为研究和治疗慢性病提供新的思路，还可能解决当前困扰移植领域的排斥问题。未来生物材料领域的进展，将能带来“性能”更优越的支架，为再生器官提供更好的支撑。卫生部部长陈竺在此次会议的开幕式中提到，这些相关学科的共同进步将使再生医学能够更广泛地用于疾病治疗，人们也应努力使这些科研成果尽早从基础向临床转化。