在国际干细胞研究组织(International Stem Cell Initiative, ISCI)倡导下，英国、新加坡、伊朗、美国、以色列、瑞士、瑞典、韩国、澳大利亚、捷克、巴西、中国、印度、日本、俄罗斯、比利时、加拿大、荷兰和芬兰科学家们携手合作，开展一项筛选125种人胚胎干细胞(hESC)系基因组的全球性研究，结果表明这些细胞在培养一段时间之后会出现许多一致性的
遗传差异。比如，大约20%的人胚胎干细胞系第20条染色体上基因BCL2L1---编码一种抑制细胞死亡的蛋白---发生扩增。
几年之前，一组科学家们因为担心培养的人胚胎干细胞存在遗传变化从而可能给细胞替代治疗带来难题，决定发动这个由国际干细胞研究组织
管理的全球性研究项目。英国谢菲尔德大学教授彼得-安德鲁斯(Peter Andrews)是该项目组织者，他解释道，一些独立的实验室先后报道了人胚胎干细胞基因组发生变化。“激发我们兴趣的就是这些变化不是随机的”，意味着当人胚胎干细胞在培养条件下特定基因可能遭受选择性压力。他说，科学家们一直是以一种鼓励持续性自我更新的方式培养人胚胎干细胞，因此如果这些细胞获得改善细胞复制和分裂的突变，那么它们将被选择而存活下来。
为了鉴定这样的候选基因，同时基于个人研究力量薄弱，安德鲁斯和他的同事们借助国际干细胞研究组织开展一项全球性合作研究以便尽可能地比较足够多的人胚胎干细胞系的基因组。最终，科学家们总共分析了来自19个不同国家38个实验室的125种独立的人胚胎干细胞系基因组，也鉴定出许多发生同样扩增和删除的DNA序列区域，但是只有一个区域---第20条染色体长臂上的DNA序列扩增---足够多的频率出现，同时足够小以便鉴定单个候选基因，他们发现该区域为基因BCL2L1。
基因BCL2L1能抑制细胞死亡，所以BCL2L1基因区域发生扩增的细胞系，就像通过人工过表达BCL2L1的细胞那样，在培养时拥有生长优势，这就提示人胚胎干细胞在培养时遭受选择性压力。
人胚胎干细胞的这种遗传变化可能导致将它们用于病人治疗的计划完全泡汤。但是，安德鲁斯坚持认为这一发现不是一场灾难。一方面而言，BCL2L1扩增，如同其他变化一样，在经过长时间培养的人胚胎干细胞中更加常见，这就意味着较年轻的培养细胞可能含有较少的遗传差异。再者，科学们分析的大多数细胞系至少核型上仍然保持正常，也就是说，它们并没有发生很大变化。
安德鲁斯说，“从安全和应用角度看，我们能够培养细胞，我们能够期待它们保持遗传上正常，但是我们不得不监控它们”，“因为如果人们培养细胞足够长时间，它们就有可能获得遗传变化，而且这些变化将不是随机性的”。比如，一旦人胚胎细胞系BCL2L1区域发生扩增，这可能就意味着是时候将它们扔掉了。他说，“这种现象确实将会发生，但是仍然可控”。
加州大学圣地亚哥分校医学院教授路易丝-劳伦特(Louise Laurent)，虽然未参与该项研究，但是她的观点同样温和。她说，“鉴于人们需要警惕地开展潜在性的干细胞治疗，这类研究是非常有价值的，但是同样警惕的是人们对这些异常的基因位点的直接功能性作用尚未开展任何研究。因此在我们能够明确地说这些异常位点是不是坏兆头之前，人们仍然要开展更多的研究”。
近日，在由国际干细胞研究组织（International Stem Cell Initiative ，ISCI）领导的一项全球科研项目中，研究人员对来自38个实验室体外培养的125种人类胚胎干细胞系（hESCs）和11种诱导多能干细胞系（iPS）进行了遗传变异分析，并在其中20%的细胞系中发现了一段能促进干细胞生长的DNA片段。相关研究
论文在线发表在11月27日的《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上。
数年前，科学家们就提议发起一个全球性研究项目，并建议由ISCI来主持这一项目。体外培养hESCs中的遗传变异是限制其
临床细胞治疗应用的一项重要障碍。ISCI长期关注这方面的研究，尤其是来自不同地区实验室获得的相同遗传变异报道。这一项目的组织者、英国谢菲尔德大学的Peter Andrews博士表示：“当发现这些改变并非是随机发生的时候，我们对此产生了浓厚的兴趣。这表明在体外培养hESCs过程中，有可能有某些特异的基因受到了选择压力。”科学家在某种趋向于刺激细胞持续自我更新的条件下培养hESCs，如果细胞获得了某些促进增殖和分裂的突变，那么它们就会受到正选择。
为了鉴别出这样的候选基因，Andrews和同事们组织了一个全球合作计划，以求对尽可能多的hESC细胞系进行基因组对比分析。“单个的研究团队根本没有组织这样大型项目的能力，”加州大学圣地亚哥分校医学院的Louise Laurent（未参与这一项目）说：“这是一个极其成功的范例，通过ISCI将大量干细胞领域的研究人员聚集到一起，共同效力于这一大规模的研究项目。”
在这一项目中，研究人员对来自19个国家38个实验室的125种hESC细胞系基因组进行了遗传分析，从中鉴别出了大量常见扩增和缺失区域，并从中发现20号染色体长臂上的一段特定区域扩增导致了细胞获得生长优势。
在该区域中鉴别的BCL2L1基因被认为是导致生长旺盛的原因所在，BCL2L1基因具有终止细胞死亡的功能，在一些
肿瘤细胞中也能发现该基因的突变。这表明在体外培养的hESCs中BCL2L1受到了选择压力的作用。
这样的遗传变异是否有可能成为hESCs临床应用的重大障碍？Andrews认为这一发现对干细胞研究者来说不应视为“一场灾难”。一方面而言，像其他的遗传变异一样，BCL2L1的扩增随着hESC体外培养时间的延长而频率增加，这表明早期培养的细胞中有可能存在的遗传变异会少一些。此外，大部分分析的细胞系都保持了正常的核型，这表明它们并没有发生大比例的遗传改变。
Andrews说：“从安全和应用的角度来说，我们可以培养这些细胞，我们期望它们能维持遗传物质正常。但是如果长期培养这些细胞有可能导致它们获得遗传变异，并且这些变异有可能是非随机性的，那我们就必须对它们进行监控。”例如，如果hESC细胞系产生了BCL2L1区域扩增，那么或许意味着是该终止培养它们的时候了。这是一种将会发生的现象，但仍旧是可控制的。
Laurent对此持相同的观点。：“这些多种类型的研究具有非常重要的价值，因为人们需要擦亮眼睛来深入地了解这些干细胞疗法的潜力。不过值得关注的是目前还没有研究明确了这些异常遗传位点的直接作用。在我们确定它们的利弊之前还有大量的研究工作需要去开展。”
（生物通：何嫱）
作者：
2011-12-3