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与禽流感病毒赛跑

来源:中国青年报
摘要:此时,黄燕清的生命已经逝去,“凶手”是一场突如其来的疾病——禽流感。恶名昭著的H5N1高致病性禽流感病毒,从一只鸭子,进入黄燕清体内。饶子和与同事们在论文里谈论的,正是同一种病毒。他们对这种病毒的研究跨出了重要一步:弄清了病毒的一个关键结构,并发现了这种结构的作用——帮助病毒在人体内复制。...

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        2008年11月28日,当中科院院士饶子和等人的论文寄到英国《自然》杂志社时,19岁的福建女孩黄燕清还在北京打工。虽然生活拮据,但她是个爱美的姑娘。  

        论文在两个月后刊出了。此时,黄燕清的生命已经逝去,“凶手”是一场突如其来的疾病——流感。恶名昭著的H5N1高致病性禽流感病毒,从一只鸭子,进入黄燕清体内。  



        饶子和与同事们在论文里谈论的,正是同一种病毒。他们对这种病毒的研究跨出了重要一步:弄清了病毒的一个关键结构,并发现了这种结构的作用——帮助病毒在人体内复制。根据这个发现,人们有希望研究出专门药物,破坏这个关键结构,从而治疗禽流感。  



        饶子和解释:这就像为人们攻击H5N1病毒“提供一个靶点”。振奋的媒体则难掩喜悦之情,大大小小的报纸都登了新闻:我国禽流感研究取得“重要突破”。  



        不过,印刷在论文上的理论突破,挽救不了黄燕清的生命,也不能阻止在刚刚过去的岁末年初,禽流感给中国社会带来阴影。只用了1个多月的时间,禽流感病毒就缠上了全国各地的8名患者。在这些得到官方确诊的患者中,5人已经死亡,1人仍在医院里。  



        科学带来的振奋,与疾病带来的恐惧交杂在一起。人和禽流感病毒之间的战斗远没有结束。  



        找到一个好“靶子”  



        1997年,H5N1病毒第一次被在人体内发现时,远没有今天这么著名。作为禽类流感病毒的一个变种,人们一度认为,它顶多能杀死广东省的鹅。  



        就在这段时间,刚从国外学成归来的生物学博士饶子和,与H5N1病毒第一次交手。他和哈尔滨兽医研究院合作,试图破解这种病毒内部隐藏的秘密之一——核蛋白的结构。  



        这场研究断断续续,持续到2006年,这一年,华人女科学家陶一之在饶之前,破解了H5N1禽流感病毒的核蛋白结构,赢得巨大的国际声望。  



        人们对H5N1病毒越来越熟悉,也越来越恐惧。2003年,中国大陆第一例人感染禽流感的病例出现。之后发生的几十起病例,死亡率高达60%以上。而防治禽流感的疫苗和药物研究,却进展缓慢。  



        2006年,被任命为南开大学校长的饶子和,开始把研究转向另一个领域——H5N1病毒的核酸聚合酶。  



        一个H5N1病毒,由携带遗传信息的RNA、核酸聚合酶以及其他结构性蛋白组成。其中,聚合酶的作用是帮助病毒自我复制,通常被认为是病毒中最重要的蛋白。  



        饶子和的学生、清华大学博士娄智勇力图用通俗易懂的方式,介绍这种重要的蛋白:“禽流感病毒在人体内的复制,离不开这种聚合酶的帮助。如果我们能知道它的结构,并且研究专门的药物攻击这个结构,病毒就无法在人体内复制了。”  



        此前,人们已经了解到,聚合酶由PA、PB1、PB2三个蛋白亚基紧紧簇拥在一起组成。不过,它们内部的真实结构,却始终在迷雾中。  



        饶子和与同事们一起,开始向这个结构发起冲击。他领导着一个由南开大学、清华大学和中科院生物物理研究所的学生组成的联合试验室,与中科院生物物理所研究员刘迎芳领导的课题组合作进行研究。  



        要想弄清聚合酶的结构,研究者需要设备、毅力,以及一点点好运气。因为直接对病毒进行研究具有很高的危险性,他们采用通用的做法,让细菌获得制造病毒蛋白的能力,成为生产病毒蛋白的工厂。  



        首先,研究者将已经知道的H5N1病毒RNA中决定聚合酶结构的部分,移植到细菌中,从而“欺骗”细菌按照这部分RNA,生成聚合酶的蛋白结构。然后,通过复杂的技术手段,人们杀死细菌,而把专需的蛋白提取出来,进行研究。  



        最初,提取的蛋白以很高浓度溶解在溶液里。为了进行观察,还必须在严格的条件下,让蛋白脱离溶液,长成固态的晶体。  



        娄智勇介绍,在整个实验过程中,结晶是最难实现的步骤,往往决定着实验的进度。因为,要使某种特定蛋白结晶,需要温度、浓度等一系列条件都符合某个数值。为此,在漫长的实验过程中,实验人员反复修改这些条件,经过无数次尝试之后,才可能获得结晶。  



        “如果结晶一直没有出现”,娄智勇说:“那只能说明你试的还不够多”。  



        在这次研究中,生物物理研究所的袁普伟“试的够多”,最先得到了结晶。随后的研究移送到清华大学结构实验室进行。结晶被放到一台专门的仪器上,用X射线照射,射线穿过结晶形成的光谱被机器记录下来,经过计算分析后,这部分蛋白的结构就一目了然。  



        据介绍,PA、PB1和PB2这3个亚基,每个都由一定数量的氨基酸分子排列成一队组合而成,每条长链的两端,分别被称为这个亚基的N端和C端。在2008年8月,饶子和与合作者们初战告捷,一篇发表在《自然》上的论文,宣称他们破解了PB1的N端和PA的C端结构。  



        不过,饶子和介绍,此次被发现的PA蛋白的N端,重要性远远超过了上一次。因为经过实验证实,PA蛋白的N端具有一种被称为“核酸内切酶活性”的功能,这种功能在病毒复制中是不可缺少的。  



        至此,人们终于在H5N1病毒身上,找到了一个“好靶子”。  



        理论到药的漫漫旅途  



        通过新闻,饶子和看到了刚刚发生的禽流感病例。这时候,他的团队已经掌握了那个杀死病人的病毒的一个关键结构。媒体都相信,这个成就为相关药物的研究和开发提供了“精细结构基础”。  



        可是,他和同事们心里都清楚,要阻止H5N1病毒的恶行,光有靶子是完全不够的。在结构基础和一种有效的药物之间,旅途漫漫。  



        娄智勇介绍,病毒中的聚合酶通过与人体细胞内的核酸进行结合,实现病毒自身的复制。结合的部分,正是PA蛋白亚基的N端。要想阻止这一过程,需要挑选一种合适的核酸类似物,送入细胞中。如果这种核酸类似物能比细胞内的核酸更容易与聚合酶结合,那么,这处结合位点就会被挡住,聚合酶好像“戴了个口罩”,无法工作。  



        不过,人类常用来制作药物的有几千种核酸类似物,即使知道了聚合酶的结构,挑选一种容易与它结合的核酸类似物,也并不容易。  



        唯一的办法,还是“反复尝试”,没有捷径。  



        还在就读的清华大学博士研究生赵聪,是饶子和实验室禽流感药物开发的参与者。每天从早到晚,她都穿着白大褂,在实验室里等待。根据H5N1病毒聚合酶的结构,她通过计算机进行模拟计算,为备选的核酸类似物打分,然后按照分数高低,一次次将各种核酸类似物加入PA蛋白溶液中,经过结晶,再利用X射线照射取得光谱,来确定这种类似物能不能与N端成功地结合。  



        新药研究的速度,通常与能否尽快找到这种类似物有关。不过,这只是第一步,对于能够成功堵住聚合酶蛋白的类似物,人们还需要通过毒性测试和活性测试实验,确定它对人体无害,并且在分子水平上对它进行改造,使它尽量不对人体造成更多影响。  



        然后,制成的药品要经过培养细胞实验、小动物试验、大动物试验以及人体临床试验,确定效果之后,才能正式投入使用。  



        赵聪透露,如今,她进行的药品制作实验已经“可以说有所突破”。不过,她不能透露这种“突破”的具体情形。  



        从理论到药物究竟需要多长时间?饶子和摇摇头,无法给出有数据支持的预测。虽然也有3~5年制成药品的情况,但这并没有普遍性。有时候,一种药物从开始研发到问世,要经过十几年甚至几十年。  



        在那之前,人们仍然不得不无奈地面对禽流感的袭击。饶子和介绍,目前,针对禽流感并没有很好的治疗方法,治疗更多是辅助,痊愈者之所以能战胜病毒,靠的是自身免疫系统产生的抗体。  



        和禽流感病毒“和谐”相处?  



        在人和病毒的赛跑中,并不是只有人类在努力。  



        与流感病毒打交道20多年,饶子和很清楚H5N1病毒极强的变异能力。禽流感病毒的研究者经常疲于奔命,很多时候,当针对某个变种病毒的药物还在研发时,这种病毒已经换了副面孔,跑到另一个人身上。  



        不过,饶子和认为,这一次的研究成果,有希望带来一种“广谱性”的药物。这是因为,病毒的变异,多半发生在构成病毒外壳的结构性蛋白。而这次研究的目标活性酶,属于病毒内部比较稳定、很少发生变异的部分。因此,无论禽流感怎样变,针对这个部分设计的药物,将能够对多个变种的禽流感有治疗效果。  



        每当周末或者假期,这名大学校长就会从公务中抽身出来,扎进自己的研究中。在分子和原子的结构之间,他总能发现许多人不能体会的乐趣。“做校长也有苦恼”,而一旦沉浸在研究里,“这些就全忘了”。  



        几天前,饶子和的实验室已经和一家疫苗生产公司开始了合作。不过,合作的结果如何,还尚难确定。在获得新的突破以前,面对禽流感病毒的猖獗,他和其他人一样无奈。  



        经过几番较量,他对H5N1病毒的感受有些复杂。看到新闻里有人因为禽流感而死亡时,他希望自己的研究能再快些,早日提供治疗手段。不过,他并不愿意对这种病毒“赶尽杀绝”。  



        “禽流感病毒是自然界存在的”,坐在实验室里,他这样评价自己的对手:“我们要把它们从身体内赶走,而不是彻底消灭。”  



        在科学家饶子和的心目中,一种好的药物,是能够缓解病毒在人体内的扩散,保证人在患病的时候不会死亡或受到严重损伤,而不是立即将病毒杀死。最终的痊愈,还是应该靠人体自身形成抗体,将病毒赶出体外。在这个“自然的过程”中,人可能要受点儿苦:发烧、打喷嚏。不过,他觉得,这是一种“生存的和谐”。  



        说这话的时候,禽流感病毒的又一轮进攻,正在慢慢退却。  
作者: 2009-2-19
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