来自首都医科大学北京神经科学研究所，北京市神经再生修复研究重点实验室等处的研究人员发现了帕金森病关键蛋白α-突触核蛋白（α-Synuclein）与线粒体相互作用的功能结构域，并检测该结构域对线粒体功能的影响。
帕金森病PD是常见的神经系统变性病，主要源于中脑黑质致密部多巴胺神经元退行性变导致的细胞死亡。PD病理特征是黑质纹状体多巴胺神经元死亡和细胞质内类蛋白质物质减少，以及特征性Lewy体。Lewy体内多种蛋白质富集，包括α-Synuclein蛋白,parkin,泛素,神经微丝等，其中，α-Synuclein蛋白是主要成分。
PD病因尚不清楚，目前认为其发病机制主要涉及线粒体功能障碍、氧化应激、α-Synuclein蛋白错误折叠、泛素蛋白酶系统异常、慢性炎症等，其中线粒体功能障碍是中心环节。PD发生过程中线粒体的一些变化与α-Synuclein蛋白密切相关，有证据表明，α-Synuclein能与线粒体共定位并相互作用。
但是到目前为止，科学家们还没有确定α-Synuclein蛋白与线粒体相互作用的功能结构域。在这篇文章中，研究人员通过基因重组融合蛋白质粒转染细胞实验发现，α-Synuclein蛋白N-端能使线粒体膜电位降低，Cytochrome c释放明显增加，从而说明α-Synuclein蛋白N-端结构域参与线粒体功能的调控。
研究人员首先构建重组融合蛋白质粒pCMV-myc/α-Syn-WT、pCMV-myc/α-Syn-N和pCMV-myc/α-Syn-△N，转染人胚肾HEK293T细胞，通过免疫共沉淀明确α-Synuclein蛋白与线粒体相互作用的功能结构域。之后又使用表达α-Synuclein蛋白的病毒上清感染小鼠多巴胺能神经细胞MN9D，通过免疫荧光、流式细胞术检测线粒体膜电位及Cytochrome c释放。
结果显示，免疫共沉淀实验发现α-Synuclein N-端为其功能结构域，JC-1染色发现N-端使线粒体膜电位降低，流式细胞术证实N-端使Cytochrome c释放明显增加。
α-Synuclein由140个氨基酸组成，研究认为N端可与细胞膜可逆结合，是形成α螺旋的必需结构，去掉N端32个氨基酸，α-Synuclein不再进入线粒体。因此探讨α-Synuclein端是否为其与线粒体相互作用的功能结构域以及N端对线粒体功能的影响，对进一步明确α-Synuclein蛋白与线粒体的关系具有重要意义。
这项研究发现α-Synuclein蛋白可能通过N端结构域与线粒体相互作用，引起线粒体膜电位降低，使膜通透性改变及PTP开放状态改变，导致Cytc释放，该过程相互影响、相互促进，最终引起细胞凋亡或死亡。这可能是PD过程中α-Synuclein蛋白引起多巴胺能神经元死亡的机制之一。
α-Synuclein、线粒体和PD三者的关系尚需探索，深入研究α-Synuclein结构域与线粒体功能障碍的关系对于进一步认识α-Synuclein蛋白以及PD发病机制具有重要意义。（万纹）
作者：
2010-1-7