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Iowa大学Carver医学院的研究人员发现了一种microRNA调控能使有缺陷的蛋白重获功能，这种有缺陷的蛋白是囊性纤维化cystic fibrosis (CF)最常见的致病因素。
囊性纤维化是一种由基因突变引发的遗传疾病，这种基因突变对其蛋白产物CFTR是有害的。细胞中正确位置正常形态的囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR，是细胞膜上的跨膜离子通道，对于细胞盐和水平衡的维持至关重要。
最常见的囊性纤维化致病基因突变，被称为delta F508，会破坏CFTR折叠为正确形态并运至呼吸道及其他器官细胞膜的过程。绝大多数这种缺陷型CFTR蛋白被错误加工并被降解。
细胞合成CFTR蛋白并将其有功能的形态运输到细胞膜，这一机制很重要，但人们对其了解却并不多。生成有功能的蛋白有多个步骤，包括基因转录和翻译后加工，MicroRNA能分别对这些过程进行调节。Iowa大学儿科和微生物学教授Paul McCray领导的团队对microRNA（非编码的短链RNA）调节CFTR表达进行了研究。
研究人员发现一种被称为miR-138的microRNA 能够调节CFTR蛋白的合成以及蛋白加工所涉及的基因网络。miR-138能够作用于其他基因，并形成一个调控网络，促进CFTR的合成并增加其运输到细胞膜上作为离子通道的量。文章提前发表在7月30日的Proceedings of the National Academy of Sciences网络版上。
“我们首先要确定在非CF患者中，这一基因网络如何影响CFTR蛋白的合成，”文章的领衔作者Shyam Ramachandran博士说。“我们发现了一个新的调控循环，随后产生了疑问，这一调控路径对突变蛋白会有何影响。”
研究发现miRNA-138通过与转录调节蛋白SIN3A相互作用，可以调控CFTR的表达。用miR-138类似物处理呼吸道上皮细胞，增加了CFTR mRNA水平，也提高了CFTR的丰度。更重要的是，miR-138能够调节许多基因的表达，这些基因编码的蛋白能影响CFTR的合成。
他们还意外的发现，当miR-138激活这一基因网络时，不仅增加了突变蛋白的量，同时也部分恢复了该蛋白的功能。通过操纵microRNA调控网络，研究团队能够改变错误折叠的CFTR蛋白在细胞中被降解的命运，使其能够重新成为细胞膜上的离子通道。
“这是一项出人意料的发现，”Ramachandran说。“microRNA能帮助突变蛋白恢复其功能。”
由于大多数CF患者都携带一到两个拷贝的delta F508突变，能够克服这一突变带来的CFTR蛋白加工问题的介入手段有望成为治疗CF的新途径。
“在CF医疗界，人们对恢复错误加工蛋白的功能有很大的兴趣，”McCray说。“我们意外的发现microRNA能够调节基因网络达到这样的效果。这为CF治疗药物的研发开辟了新的道路。
生物通编辑：叶予