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尽管目前细胞学、分子学、基因组学等现代医学的研究取得了许多突破性进展，但是仍有许多临床重大、疑难疾病的防治问题未能得到解决。中医学以其“整体观念和辨证论治”的思想指导临床实践，对临床重大、疑难疾病的防治有其独特之处，因此，国家增加了对中医研究的投入，以期挖掘其防治重大疑难疾病的潜力。“八五”、“九五”、“十五”期间，国家科技部对中医研究的投人逐步增加，然而其研究的结果很难得到行业内外及国际上的公认，其原因与课题的研究方案没有经过优化和设计不合理有关，如：研究目的不明确，样本量的计算方法不科学，目标人群的选择不合理，数据管理不规范，质量控制不严格，等等。为了进一步完善课题的研究设计，加强研究课题的质量控制，在“十一五”期间，在国家科技支撑计划重大疑难疾病中医防治研究项目中，专门设立了“中医临床研究的方案优化及质量控制研究”课题，并把中医临床方案优化研究列为主要的研究内容之一。基于这样一种背景，我们于2006年7月至2007年7月期间，依据科学性、实用性、系统性和独立性原则，运用文献调研、核心小组讨论及多学科专家咨询的方法，初步建立了中医临床研究方案优化的指标体系，并通过此文予以报导。
一、研究方法
本研究采用文献研究、核心小组讨论及多学科专家咨询的方法，建立了中医临床研究方案优化的指标体系。
1.文献研究
系统地查阅了近20年来国内外有关方案优化、方案优化的研究思路及方法、建立指标体系等的文献，对其进行分析和总结，把社会学、数学、统计学、运筹学等相关学科有关方案优化的研究思路和方法引入中医研究，为中医临床方案优化研究提供参考。
2.研究核心小组讨论
成立中医临床研究方案优化研究核心小组，经过文献研究和该小组的讨论，按照影响中医临床研究方案质量的主要因素，归纳影响中医临床研究方案质量的主要环节，并参考国内外成熟的评价指标体系，初步拟订中医临床研究方案优化指标体系的基本框架和备选指标。
3.多学科专家咨询
召开多学科(包括中医学、西医学、中西医结合医学、临床流行病学、循证医学、统计学等)专家咨询会，对初步拟订的中医临床研究方案优化指标体系的基本框架和备选指标提出意见与建议；并请国内了解方案优化的多学科专家填写专家调查表，针对方案优化指标体系中各优化指标对中医临床研究方案的重要性进行评分，并选出指标体系中的必备指标，请专家对拟订指标提出修改建议。
二、指标体系确定原则
1.科学性原则
主要体现在理论和实践相结合以及所采用的科学方法等方面。设计指标体系时，首先要有科学的理论作指导。使指标体系能够在基本概念和逻辑结构上严谨、合理，抓住评价对象的实质，并具有针。对性。同时，指标体系是理论与实际相结合的产物，无论采用什么样的定性、定量方法，还是建立什么样的模型，都必须是客观的抽象描述，抓住最重要的、最本质的和最有代表性的东西。对客观实际抽象描述得越清楚、越简练、越符合实际，科学性就越强。因此，要求每一项指标的设立都应建立在充分论证和调研的基础上，并对收集的数据进行周密、细致统计分析。
2.实用性原则
指的是实用性、可行性和可操作性。指标体系要繁简适中，力求简明，整体操作要规范，对数据的准确性和可靠性加以控制，可操作性强。同时，对中医临床研究方案的优化具有广泛的应用价值。
3.系统性原则
指标体系的覆盖面要广，能全面、完整地反映优化的中医临床研究方案的本质特征，层次清楚，结构合理，相互关联，所选指标均符合研究目的，剔除与中医临床研究方案优化的特点无关的指标。
4.独立性原则
同层次上的指标不应具有包含关系，保证指标能从不同方面反映优化的中医临床研究方案的特点。
三、研究步骤
1.初拟指标体系
在文献研究的基础上，运用核心小组讨论、专家会讨论的方法，拟订出专家咨询的备选指标体系。
2.制订专家调查表
在文献研究及初步建立了中医治疗性临床研究方案优化指标体系的基础上，制定常用的评分法专家调查表。
3.遴选专家
按照专业范围，从全国范围内遴选有经验的专家，共有77名专家入选，形成专家库，其专业范围覆盖中医学、中西医结合、西医学、临床流行病学、循证医学、统计学等，专家的专业经历多数在20年以上。
4.专家咨询
请专家填写专家调查表，选出方案优化指标体系中的必备指标作为关键指标；并针对方案优化指标体系中各优化指标对中医临床研究方案的重要性进行评分，并请专家对拟订指标提出修改建议。
5.计算指标的算术均数、变异系数、满分率及指标层的通过率
将数据用计算机软件录人，应用SPSS11.5统计软件，计算出专家权威程度系数，再根据各专家对各指标的重要性得分，计算出各项指标的算术均数、变异系数、满分率及指标层的通过率。
6.完善指标体系
根据专家评分的集中趋势与离散趋势并进行核心小组讨论确定是否删除某项指标。指标重要性评分均值小于6分、变异系数大于0.35及通过率小于60％的指标予以剔除。
四、结 果
1.专家基本情况
根据专家的熟悉程度和判断依据计算出专家权威程度系数，参加应答的专家均具有高级职称(包括研究员、教授、主任医师)，专业涵盖了中医学、中西医结合临床、西医临床内科(包括神经内科)、临床科研的方法学(包括临床流行病学、循证医学、统计学)等，年龄在40-75岁之间，平均54岁，文化程度均在大学本科以上，多有硕、博学位，其中13人为博士生导师，4人为硕士生导师；对方案优化的熟悉程度，5人很熟悉、9人比较熟悉、3人一般熟悉；多依据实践经验进行判断；专家权威程度系数5人为l，8人为0.9，2人为0.8，2人为0.7。
2.各指标的平均分、变异系数、满分率及通过率
根据专家就每项优化指标对中医临床方案优化的重要性评分及专家的权重系数，计算出指标体系中各层指标的平均分、变异系数、满分率及指标层的通过率(见表1-表3)。
由表1可见，专家对准则层各项目的意见较一致，认为各项目对中医临床方案优化均很重要，其中研究设计、治疗方案、结果评价和质量控制4项在中医临床方案优化中尤为重要。
由表2可见，专家对要素层的意见较一致，认为：各项目对中医临床方案优化均很重要，其中研究目的和设计方案在研究设计中尤为重要；在治疗方案中治疗方案组成更重要；有效性评价和安全性评在结果评价中起重要的作用。
由表3可见，在指标层中，除成果实现形式中专著、奖励和其它项目外，除次要研究目的、随机的方法、随机方案隐藏、盲法的使用、经济学指标选择、经济学评价方法、年龄结构合理性、学历结构合理性、职称结构合理性项目外，以及除病例来源项目外，其
余各项目对中医临床方案优化均很重要，其中主要研究目的、设计类型与研究目的匹配、干预措施的构成、是否体现中医特色、原始病例可溯源性等项目，在中医临床方案优化中尤为重要。
表1 中医临床研究方案优化的指标体系准则层平均分、变异系数、满分率表
目标层 准则层 平均分 变异系数 满分率(％)
研究设计 8.32 0.18 64.7
方 治疗方案 8.50 0.09 70.6
案 结果评价 8.43 0.09 64.7
优 质量控制 8.17 0.17 64.7
化 伦理管理 7.33 0.21 29.4
人员及经费的合理性 7.06 0.27 29.4
预期成果 6.66 0.30 17.6
表2中医临床研究方案优化的指标体系要素层平均分、变异系数、满分率表
准则层 要素层 平均分 变异系数 满分率(％)
研究目的 8.82 0.05 94.1
目标人群选择 8.22 0.10 47.1
研究设计 设计方案 8.50 0.09 64.7
相关表格 7.38 0.25 29.4
影响因素 7.22 0.27 29.4
统计 8.11 0.18 64.7
治疗方案组成 8.61 0.08 76.5
治疗方案 适应病证 8.14 0.13 52.9
禁忌证 7.28 0.27 29.4
有效性评价 8.57 0.08 76.5
结果评价 安全性评价 8.28 0.15 64.7
经济性评价 6.74 0.32 17.6
人员质控 7.66 0.23 41.2
质量控制 过程质控 8.10 0.22 64.7
数据质控 8.25 0.20 70.6
伦理管理 伦理管理 7.33 0.21 29.4
人员及经 人员结构及任务 7.68 0.22 35.3
费合理性 经费预算 7.13 0.28 23.5
成果实现形式 7.18 0.21 11.8
预期成果 成果推广计划 6.66 0.27 17.6
表3 中医临床研究方案优化的指标体系指标层的平均分、变异系数、满分率、通过率表
要素层 指标层 平均分 变异系数 满分率(％) 通过率(％)
研究 主要研究目的 8.74 0.06 82.4 100
目的 次要研究目的 7.24 0.17 23.5 59
西医诊断标准 8.39 0.09 58.8 94
目标 中医诊断标准 8.24 0.10 52.9 76
人群 纳入标准 8.05 0.13 41.2 88
选择 排除标准 7.58 0.21 29.4 88
病例来源 7.29 0.28 35.3 88
设计类型与研究目的匹配 8.67 0.06 76.5 88
随机的方法 7.48 0.26 50.0 59
设计 随机方案隐藏 7.21 0.28 43.8 47
方案 对照的选择 7.98 0.10 68.8 65
盲法的使用 7.13 0.26 43.8 47
样本量大小 8.21 0.12 58.8 76
样本量估算的依据 7.87 0.13 41.2 82
临床研究流程图或表 7.88 0.15 47.1 65
相关 研究者工作手册 8.12 0.14 52.9 71
表格 CRF表设计 8.31 0.15 64.7 82
量表的选用 7.81 0.24 58.8 76
影响 偏倚分析及控制 8.32 0.11 58.8 82
因素 混杂分析及控制 7.84 0.16 47.1 65
依从性分析及控制 7.92 0.16 41.2 76
统计 设计 8.11 0.18 64.7 88
治疗 干预措施的构成 8.44 0.09 64.7 94
方案 是否体现中医特色 8.18 0.14 64.7 65
组成 合并用药 7.48 0.21 29.4 76
疗程 7.71 0.14 29.4 71
中医病名 6.99 0.35 35.3 65
适应 中医证候类型 7.39 0.31 41.2 76
病症 西医病名 8.21 0.15 58.8 76
分期及分度 7.96 0.23 52.9 76
禁忌证 禁忌证 7.28 0.09 29.4 71
有效性 指标选择 8.05 0.11 41.2 82
评价 时点选择 7.78 0.14 29.4 71
疗效评价标准 8.11 0.15 52.9 94
安全性 指标选择 8.27 0.10 52.9 88
评价 评价方法 7.61 O.24 41.2 7l
经济性 指标选择 7.33 0.24 29.4 47
评价 评价方法 7.28 0.23 29.4 53
人员 监查小组或质控员的设置8.15 0.16 47.1 76
质控 研究人员的职责分工 7.65 0.23 35.3 59
研究人员的培训 7.74 0.25 41.2 71
过程 标准操作规程(SOP)的制订8.40 0.09 58.8 76
质控 监查报告制度 7.84 0.19 41.2 53
数据 原始病例可溯源性 8.53 0.10 76.5 94
质控 数据的管理计划 7.89 0.20 52.9 59
伦理 对风险及益处的评估 7.58 0.16 29.4 65
管理 知情同意书撰写 8.04 0.19 52.9 7l
伦理委员会审查 8.14 0.16 52.9 76
人员 专业结构合理性 7.59 0.19 29.4 65
结构 年龄结构合理性 6.66 0.33 17.6 41
及任务 学历结构合理性 6.80 0.25 17.6 35
合理性 职称结构合理性 6.94 0.27 23.5 41
任务分配合理性 7.48 0.24 29.4 82
经费 经费预算的合理性 7.13 0.28 23.5 71
预算 论文 7.89 0.28 58.8 53
成果 专著 5.68 0.41 12.5 65
实现 奖励 5.56 0.43 18.8 29
形式 其它 4.98 0.49 12.5 29
成果推广 成果推广计划 6.66 0.27 17.6 4l
3.指标体系的调整
专家对各指标评分后，指标重要性评分均值小于或等于6分、变异系数大于0.35及通过率小于60％的指标予以剔除，共剔除14项指标。其中成果实现形式中专著、奖励和其它等指标重要性评分均值小于6分，共3项；变异系数大于0.35者，有病例来源1项；通过率小于60％的指标有次要研究目的、随机的方法、随机方案隐藏、盲法的使用、经济学指标选择、经济学评价方法、年龄结构合理性、学历结构合理性、职称结构合理性，共9项。经核心小组讨论，考虑相关表格的具体内容与研究设计及结果评价等的内容有重复，因此不保留；混杂归属偏倚之中，混杂分析及控制并人偏倚分析及控制中。调整后，形成一套包括7项一级指标、18项二级指标、39项三级指标的指标体系，可为中医治疗性临床研究方案优化提供基本框架(见表4)。
表4调整后指标体系
目标层 准则层 要素层 指标层
研究设计 研究目的 主要研究目的
目标人群选择 西医诊断标准
中医诊断标准
纳入标准
排除标准
设计方案 设计类型与研究目的匹配
随机的方法
对照的选择
盲法的使用
样本量的估算
影响因素 偏倚分析及控制
依从性分析及控制
统计 设计
治疗方案 治疗方案组成 干预措施的构成(组成、用法、用量)是否体现中医特色
合并用药
疗程
适应病证 中医病名
中医证候类型
西医病名
分期及分度
禁忌证 禁忌证
结果评价 有效性评价 评价指标
评价时点
疗效评价标准
安全性评价 评价方法
质量控制 人员质控 监查小组或质控员的设置
研究人员的职责分工
过程质控 标准操作规程(SOP)的制订
监查报告
数据质控 制度原始病例可溯源性
数据的管理计划
伦理管理 伦理管理 知情同意书撰写
伦理专家委员会审查
方案优化 人员及经费的合理性 人员结构及任务合理性 人员结构合理性
任务分配合理性
经费预算 经费预算的合理性
预期成果 成果实现 实现形式
成果推广 成果推广计划
五、讨论
1.建立中医治疗性临床研究方案优化指标体系的必要性
临床研究方案对整个临床研究工作的顺利开展起着关键的作用，一个好的设计方案，可以使研究人员避免无从下手，或者进行一段时间后不知道下一步干什么的情况，保证整个研究工作有条不紊地进行，从而保证顺利地达到预期的研究目标。设计方案水平的高低，是一个课题质量与水平的重要反映。对于那些大多来自于临床医生的中因临床研究人员来说，他们临床时间多而科研时间相对较少，临床经验丰富而科研经验相对较少，因此，他们的研究很难得到国际上的认可。由此一可见，很多中医临床研究方案有必要进一步优化，而且，如果要使中医临床研究得到国际上的认同，中医临床研究方案优化工作势在必行。
面对亟待优化的中医临床研究方案，对方案的哪方面进行优化，优化的重点是什么，如何进行方案优化等一系列问题，摆在了方案优化工作者的面前。
经过分析研究，我们知道：一个优化的中医临床研究方案应具备中医临床研究方案的关键要素，如研究设计、治疗方案、疗效评价等。我们可把每个关键要素看作评价该方案优劣的一个指标；在设计方案中能够表达或影响关键要素的一个独立的因素，也可以看作评价该方案优劣的一个指标，我们称之为“优化指标”。关键要素的最佳组合才能构成一个好的方案，方案优化的过程也就是使优化指标组合达到最佳的过程。因此，要进行中医临床研究方案优化，我们应首先建立中医临床研究方案优化指标体系，对中医临床研究方案优化指标体系进行研究，寻找中医临床研究方案必备指标及重要性指标，分析每个优化指标的重要性及其相互关系，在进行中医临床研究方案优化时，重点考虑在该方案中各方案优化指标(即研究目的、治疗方案、疗效评价等)是否达到了最佳组合。
中医治疗性临床研究方案优化指标体系是进行中医治疗性临床研究方案优化时反映方案优劣的研究指标的总和，也是方案优化关键要素的总和，它既是方案优化的着重点，又是评价方案的依据。因此，要进行中医治疗性临床研究
方案优化，建立中医治疗性临床研究方案优化指标体系势在必行。
2．中医治疗性临床研究方案优化指标体系的构成
中医治疗性临床研究方案优化的总目标是进行设计方案的优化，研究设计占有重要的地位。对于重大疑难疾病的防治研究，其治疗方案起着关键的作用。对于治疗方案的效果，应有适合的疗效评价的方法。质量控制是研究的质量保证，任何临床研究都应是符合伦理原则，而且还要有足够的研究人员和经费的支持，研究应该有预期的研究成果。因此，中医治疗性临床研究方案优化应该从研究设计、治疗方案、疗效评价、质量控制、伦理管理、人员及经费的合理性、预期成果等7个方面进行，此7方面构成了中医治疗性临床研究方案优化指标体系的总体框架。
各指标的重要性评价指标常用的是平均分与满分率，平均分是考虑了各专家权威程度后的每项指标评分的总和除以专家总数得到的分数，它是描述数据集中趋势的指标；满分率是评价某项指标的专家中，评分为满分的专家数占评分专家总数的比例，平均分与满分率均反映各指标的重要性，指标的平均分与满分率越高，则指标越重要。本研究各指标的平均分多在7以上，满分率在20％以上，说明专家认为本指标体系的各指标多数都很重要。
通过率是通过专家选取“否决项”(即选择指标体系的必备项目)实现的，某项指标的通过率是选择该指标为“否决项”的专家数占评分专家总数的比例。指标的通过率越高，则该指标越重要。本研究的各项指标的通过率多为60％以上，说明各专家认为本指标体系的各指标多为中医临床方案优化必备的项目。
3．正确应答样本数及专家代表性
专家选择是专家咨询成败的关键。关于专家的人数问题，一般认为所选择的专家人数以15～50人左右为宜。本研究选择了25名专家，专家人数基本符合专家咨询要求。参加应答的专家来自北京、广州、南京等全国各大城市，平均年龄54岁，他们多为临床科研的方法学(包括临床流行病学、循
证医学、统计学等)、中医学、中西医结合临床研究，都是具有高级职称的临床科研究人员，多是受过研究生教育的博士生导师，因此，本研究选择的专家能代表国内中医临床科研方法的先进水平，可以认为本研究所建立的方案优化指标体系具有一定的科学合理性，能为中医临床方案的优化工作提供参考。
六、结语
本研究建立的方案优化指标体系是应“十一五”国家科技支撑计划重大项目“重大疑难疾病中医防治研究”方案优化工作的需要，主要针对“重大疑难疾病中医防治研究”方案优化而建立的，因此，更适用于中医防治重大疑难疾病研究方案的优化。该指标体系的建立也正处于研究阶段，有待于应用后，根据应用的情况进一步完善。