Genentech的研究人员设计出一种抗体,能够靶定阿尔茨海默氏症患者脑中斑块形成的催化剂。这种双特异性的抗体不仅能够选择性降低斑块形成分子,又不影响相关的酶,同时还能跨过血脑屏障,完成过去的抗体所不能完成的任务。
阿尔茨海默氏症是一种不可逆的、渐进性脑部疾病,缓慢地破坏记忆和思维能力,最终会扰乱主要器官的功能。据估计美国有260到510万患者,阿尔茨海默氏症的一个特征是β淀粉样(beta amyloid)蛋白质的积累,这种蛋白质会破坏神经元,使得患者认知受损、记忆丧失。
对于阿尔茨海默氏症的治疗,直接抑制能加工淀粉样前体蛋白(APP)的酶是一个主要的治疗策略。然而,β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶的小分子抑
制剂缺乏目标特异性。为此,Genentech的研究人员开发出一种高亲和力的BACE1抗体。这种抗体是高度选择性的,不会抑制相关的酶如BACE2等。
在《科学-转化医学》上发表的文章中,研究人员报告,在注射了β-分泌酶的抗体之后,血浆中β淀粉样多肽的水平降低了50%。研究小组还发现治疗后小鼠大脑中β淀粉样多肽的浓度也有降低,不过程度较轻。
然而,光有这一种抗体是不够的,如何跨过血脑屏障,这也是个大问题。于是,研究人员利用了一个称为受体介导的转胞吞作用的过程,在此过程中,大分子通过与转铁蛋白受体结合而被运输到细胞内部。
他们将新抗体设计成双特异性的。一个臂上包含了低亲和力的转铁蛋白受体结合位点,而另一个臂上包含了高亲和力的BACE1结合位点。这种双特异性的抗体能够比单特异性的BACE1抗体更加有效地降低小鼠大脑中β淀粉样多肽的浓度。
Genentech的研究人员Ryan J. Watts谈到:“我们通常希望亲和力越高越好,但是在这种情况下,当我们降低亲和力,我们却能让大脑吸收改善10倍。抗体不再陷于血管中,而是广泛分布在大脑。”
尽管过去开发的BACE1小分子抑制剂能够轻松地穿过血脑屏障,但这些抑制剂不够特异,可能带来毒副作用。因此,基于抗体的治疗手段似乎是更好的选择。抗体治疗特异性更好,降低了脱靶副作用的风险,并在
癌症治疗的某些领域获得了成功。
研究人员认为,这无疑是正确的方向,但目前的挑战在于将这项研究转化到人,并确定这些在小鼠中起作用的疗法是否也适用于病人。(生物通 薄荷)
参考文献:
1. Atwal, J.K., Y. Chen, C. Chiu, D.L. Mortensen, W.J. Meilandt, Y. Liu, C.E. Heise, K. Hoyte, et al. 2011. A therapeutic antibody targeting BACE1 inhibits production in vivo. Sci. Transl. Med. 3:84ra43.amyloid-
2. Yu, Y.J., Y. Zhang, M. Kenrick, K. Hoyte, W. Luk, Y. Lu, J. Atwal, J.M. Elliot, et al. 2011. Boosting brain uptake of a therapeutic antibody by reducing its affinity for a transcytosis target. Sci. Transl. Med. 3:84ra44.
作者:
2011-7-1