阴茎为体表器官,目的基因及其产物很容易转运到海绵体内,可用止血带压迫阴茎根部来阻止基因及其产物进入全身血液循环,直至这些基因或其产物被靶细胞吸收。静止状态时,阴茎内血流很慢(约5 ml/min),可进一步增加基因及其产物的吸收。目前,勃起功能障碍(ED)基因治疗的靶向基因主要有6类:一氧化氮合酶(NOS)基因、血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因、磷酸二酯酶5(PDE5)mRNA反义核酸基因、降钙素基因相关肽(CGRP)基因、RhoA/Rho激酶基因和钙离子敏感性钾离子通道(Kca或maxi-K)基因。
韩国学者在
高血脂ED大鼠海绵体内单次联合注射血管生成素1(Ang1)基因和VEGF基因的腺病毒载体,2周和8周后测量海绵体内压力(ICP)发现勃起功能有改善,并观察到海绵体血管的再生。每周给老年大鼠海绵体内注射hSlo基因(pVAX为载体),4周后可显著提高其ICP。非病毒基因转染系统——线性聚乙烯亚胺可在大鼠阴茎海绵体使绿色荧光蛋白(GFP)稳定表达,这是第一次利用非病毒转染方法将基因成功表达于阴茎海绵体组织。
美国学者首次在人体内进行转基因治疗的
临床试验,采用表达hSlo的DNA表达载体单次海绵体内注射,期望增加海绵体内钾离子通道的表达,其小样本的临床前期试验结果初步验证了其疗效,大样本的随机、双盲、对照临床研究尚需对其安全性、有效性进行深入研究。
美国Lue就干细胞与性医学的研究进行了总结。他提到,有学者将神经干细胞注入大鼠海绵体组织,发现可增强神经性ED动物模型的勃起功能。还有学者将内皮型NOS(eNOS)和CGRP基因转入骨髓来源的干细胞,发现其可产生一氧化氮(NO)和CGRP。进一步将含eNOS基因的干细胞注入老龄大鼠海绵体组织,发现可增强其勃起功能。Lue等将干细胞注入ED大鼠的海绵体组织,4周后观察到勃起功能改善。Wessels等首次报告将内皮细胞注入海绵体组织,发现内皮细胞可在海绵体血窦中黏附并持续存在2周以上,甚至成为血窦的一部分。RhoA/Rho激酶信号通路是调控阴茎海绵体平滑肌细胞收缩的关键因素。有学者将RhoA的突变型19NRhoA重组到腺病毒载体,并注射到
糖尿病模型大鼠阴茎中,结果发现可改善其勃起功能。还有学者将超氧化物歧化酶(SOD)基因重组到腺病毒载体构建成AdCMVEC-SOD,该产物可显著提高老年大鼠的勃起功能。
辛钟成等将Tankyrase基因转染大鼠海绵体平滑肌细胞,发现可延长平滑肌细胞寿命,而将人端粒酶逆转录酶(hTERT)基因转染人海绵体平滑肌细胞,可增加细胞内端粒酶活性,使细胞衰老减慢。刘继红等报告,采用短发夹RNA(shRNA)可抑制大鼠平滑肌细胞的PDE5基因表达,提示RNA干扰可作为ED基因治疗的一种新途径。
阴茎ED的基因治疗方兴未艾,但目前还仅仅是对相应目的基因的增补,还不能对缺陷基因进行系统的修补,故要作为一种疾病的常规治疗方法,为时尚早。在临床应用之前还需解决一些基础性技术问题,如开发能使目的基因高效转染并长期表达,而且不会发生免疫反应的载体等。随着分子
遗传学、免疫学理论和技术的巨大进展,有理由相信上述难题会得到解决。
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