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安全修复镰刀形细胞疾病基因的方法

来源:生物谷
摘要:根据发表在2011年12月那期《细胞研究》(CellResearch)期刊上的一项研究,美国萨克生物研究学院(SalkInstituteforBiologicalStudies)研究人员已开发出一种方法能够利用病人自己的细胞来潜在性地治疗由于一种有助于产生血液血红蛋白的基因发生突变而造成的镰刀形细胞病(sicklecelldisease)和许多其他疾病。这种技术利用来自......

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根据发表在2011年12月那期《细胞研究》(Cell  Research)期刊上的一项研究,美国萨克生物研究学院(Salk  Institute  for  Biological  Studies)研究人员已开发出一种方法能够利用病人自己的细胞来潜在性地治疗由于一种有助于产生血液血红蛋白的基因发生突变而造成的镰刀形细胞病(sickle  cell  disease)和许多其他疾病。



这种技术利用来自病人皮肤的细胞产生诱导性多功能干细胞(induced  pluripotent  stem  cells,  iPSCs),而iPSCs能够发育成各种类型的成熟组织,如血。研究人员说,他们开发的这种修复β-球蛋白(beta-globin,  HBB)基因的方法能够避免基因治疗技术引入潜在有害的基因到细胞。



研究人员说,这种新技术将很快会在动物中进行治疗测试,迄今为止似乎要比其他的已经测试过的方法有效得多。



萨克基因表达实验室教授Juan  Carlos  Izpisua  Belmonte,也是这项研究的主要研究人员,他说,“我们的发现为开发基于iPSC的疗法来医治诸如镰刀形细胞病之类的破坏性遗传疾病做好准备。”



萨克研究人员将来自镰刀形细胞病病人的皮肤细胞重编程为iPSCs,一种能够发育为任何类型身体组织的未成熟细胞。



镰刀形细胞病是一类由于HBB基因发生突变造成的遗传性血液疾病,HBB基因发生突变会产生异常的血红蛋白---一种正常条件下允许血细胞携带氧气的含铁蛋白,从而导致红细胞变得坚硬和粘稠而且形状类似于弯曲的称作镰刀的农场工具。在HBB基因突变造成的两种主要性疾病,镰刀形细胞贫血症和β-地中海贫血症中,红细胞都不能有效地携带氧气,其中镰刀形细胞病会造成手脚肿大,由于血管堵塞引起的疼痛,贫血和中风



这些疾病在非洲、地中海和中东来源的人们中间最为常见。根据美国疾病防控中心提供的数据,每500名非洲裔美国人就有一个人和每3万名拉丁裔美国人就有一个人出生时就携带这种镰刀形细胞疾病。



这种疾病能够通过干细胞或骨髓移植而得以治愈,但是也存在较高的风险:接受移植的受者可能会排斥捐献的骨髓或细胞,能够导致严重的副作用,甚至死亡。



萨克研究人员,包括共同第一作者Mo  Li和Keiichiro  Suzuki,着手设计出一种安全的方法,该方法能够在iPSCs中矫正病人HBB基因拷贝存在的缺陷。



由于iPSCs来自病人自己的身体,它们遭遇移植排斥性风险比较小。另外,人们已经在HBB基因中鉴定出500种其他的造成疾病的突变,因此矫正这种疾病可能潜在性地治疗全世界与HBB基因相关的很多种疾病。



然而,人们已证实传统的iPSCs产生和基因治疗技术是潜在性不安全的。很多人使用病毒来将成体细胞转化为干细胞,让病毒来携带正常的HBB基因来感染和修复造血干细胞,即一种产生所有血细胞的干细胞。但是当把这些修复的干细胞移植回病人时,它们可能含有转基因,也就是已经插入到宿主基因组且能破坏DNA正常功能的基因。此外,这种技术也是低效率的,只能矫正一小部分基因突变,而且在β-地中海贫血症的基因治疗临床试验中,移植成功率非常低。



Suzuki说,“我们想修复HBB基因突变,同时又不能在病人基因组中留下任何不想要的踪迹。”



为此,研究人员采用一种两步骤的方法。首先,他们从携带导致镰刀形细胞疾病的HBB基因突变的病人身上获取成体皮肤细胞。他们导入六种基因将这些细胞重编程为能够分化为血细胞的iPSCs。这6种基因是通过一种避免使用病毒和将转基因插入到细胞基因组中的技术得以导入到细胞中的。



他们的下一步骤就是修复iPSCs中的HBB基因突变。为了用正常的基因拷贝去交换iPSCs中缺陷性基因,研究人员使用一种修饰的腺病毒(伤风病毒),不同于其他方法所使用的病毒,它不能在体内自我复制,也不能改变宿主细胞的DNA。将病毒基因删除,然后用含有正常HBB基因的DNA序列去替换。



这种修饰的腺病毒然后就运输这种新的遗传物质进入iPSCs,然后利用同源重组将含有正常基因的序列去替换iPSC中含有突变基因的DNA序列。Li说,“它是自然发生,像拉链那样工作。好基因完美地插入进去,同时将坏基因推出去。”



通过替换一段相对大的DNA序列区域,这种技术允许科学家们一次修复很多基因,从而意味着该方法可能用于治疗成百种类型的HBB基因相关的疾病。矫正突变的HBB基因也是高效的。研究小组已经进行多次测试确保没有不想要的基因整合进基因组。



萨克研究人员现在计划从修复的干细胞中制造血细胞并在动物中测试它们的有效性。如果取得成功,这就可能为人类开发出一种治疗方法,即将病人的皮肤细胞恢复为iPSCs,然后进行基因修复,并把它们移植回到同一个病人的骨髓,如果成功的话,骨髓将产生所有新的血细胞,从而产生正常的血红蛋白。



研究人员说,如果该技术证实为有效率的话,它可能也被用于治疗单个基因突变导致的其他类型疾病。
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