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胸腺嘧啶DNA糖基化酶作用机制

来源:生物通
摘要:来自芝加哥大学,中科院上海药物研究所等处的研究人员发表了题为“ThymineDNAglycosylasespecificallyrecognizes5-carboxylcytosine-modifiedDNA”的文章,在之前研究基础上,进一步探讨了人类胸腺嘧啶DNA糖基化酶的结晶结构,以及分子机制,相关成果公布在NatureChemicalBiology杂志上。在高等生物中比较普遍的DNA修饰方......

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来自芝加哥大学,中科院上海药物研究所等处的研究人员发表了题为“Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA”的文章,在之前研究基础上,进一步探讨了人类胸腺嘧啶DNA糖基化酶的结晶结构,以及分子机制,相关成果公布在Nature Chemical Biology杂志上。

文章的通讯作者是芝加哥大学的华裔科学家何川教授,其早年毕业于中国科学技术大学,之后获得麻省理工博士学位,现任芝加哥大学化学系教授,北京大学化学与分子工程学院长江学者讲座教授。参与这项研究的还包括上海药物研究所蒋华良研究员等。

在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化,生成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC),这一过程可以通过Tet家族双加氧酶(dioxygenases),转化成另外一种修饰形式:5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种,和第6中碱基。

去年芝加哥大学与中科院研究人员合作,发现了Tet双加氧酶可以将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),之后5caC会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(thymine DNA glycosylase,TDG)识别,并消化。但是TDG具体的作用机制,研究人员还不是很清楚。

在这篇文章中,研究人员解析了人类胸腺嘧啶DNA糖基化酶(hTDG),通过获取包含有5caC,或者模拟基团的双链DNA复合物中hTDG催化位点的结晶结构,进一步分析了这一关键酶的作用机制。

研究人员还结合生化实验和生物信息学分析方法,发现5caC能被hTDG活性位点特异性识别,这证实了TDG在哺乳动物5mC去甲基化过程中扮演的重要角色。

DNA修饰与许多重要的生物过程,如胚胎发育和细胞周期调控都息息相关,而多个癌症也表现出异常的DNA修饰模式。一直以来科学家们对于DNA修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的过程不清楚,而去年发表的Science文章解答了这一迷题:研究人员证明了Tet在体内和体外实验中都能将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),并且进一步TDG敲除实验也说明5caC的积累,这些研究数据都表明5mC转变成5caC,继而被消化的过程是DNA去甲基化的一条重要途径。 

除此之外去年北卡罗来纳州大学的研究人员还发现了两种新型的DNA碱基:5fC(5-胞嘧啶甲酰)和5caC(5-胞嘧啶羧基)。这是新发现的第7,8种DNA碱基,改写原有教科书理论。

(生物通:万纹)

作者: 2012-2-16
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