选择性NOD1拮抗剂导致休克和器官损害/功能异常

2007年03月09日 Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jan 18; [Epub ahead of print] 12 NLRs (核苷酸寡聚化结构域NOD，包含一段富含亮氨酸重复序列的蛋白质)是细胞质内模式识别受体。NOD1感受革兰阴性杆菌呈递的含有二氨基庚二酸(DAP)的肽聚糖，而NOD2感受大多数有机体呈递的胞壁酰二肽(MDP)。细菌是导致败血症性休克最常见的原因，后者以对血管加压药持续耐药的低血压为临床特征。动物模型中，采用脂多糖(LPS)模拟革兰阴性败血症性休克，后者的信号传导通过Toll样受体(TLR) 4以及它的适配器MyD88。NLRs在败血症性休克病理生理学上的作用还不得而知。为比较选择性NOD1拮抗剂与LPS效应的差异，研究人员采用NOD1 (FK565) 或NOD2 (MDP)拮抗剂刺激野生型或遗传修饰的小鼠血管平滑肌细胞或整个主动脉，金属丝肌动描记法检测血管收缩情况，蛋白印迹法Griess反应和NO合成酶(NOS)-II蛋白检测一氧化氮(NO)形成情况，在假的、LPS 或FK565 处理过的动物中，检测血压、心率和尿排出量，同时检测血浆终末器官损害、凝血激活作用的指标以及NO和细胞因子。结果可见，FK565而不是MDP可以诱导血管平滑肌NOS-II蛋白/活性以及血管对加压剂的低反应性。FK565对于NOD1( -/- )小鼠血管无影响，但在TLR4 (-/- )、TLR2 (-/- )或MyD88 (-/-)小鼠血管中是有活性的。FK565诱导低血压、增加心率并导致多重损伤(肾脏，肝脏)和功能异常。因此，NOD1的活化导致诱发休克和多重器官损伤/功能异常。