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防治血吸虫病关键在机理研究

来源:科学时报
摘要:比如血吸虫病,本来这种传染病是不过长江的,但如果北方地区极端最低温度普遍上升,钉螺向北方扩散的可能性明显增加,而原血吸虫病流行区的流行范围和程度也将相应扩大和加重。为了解我国血吸虫防控和治疗研究的情况,《科学时报》记者采访了安徽医科大学教授沈继龙。在国家自然科学基金、863计划、973计划等项目的支持下......

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  在不久前召开的国家寄生虫病综合防治示范区工作座谈会上,国家疾病预防控制中心主任王宇指出,我国近年来经济发展速度较快,但公共卫生事业较为薄弱,寄生虫病感染率仍居高不下,已成为严峻的公共卫生问题,防治形势依然严峻。

  据《大河报》报道:在哥本哈根联合国气候变化大会召开期间,河南省疾病预防控制中心副主任许汴利说,当前频频出现的极端天气对人类健康和疾病防控产生了不利影响。同时,气候变暖明显影响虫媒和水源性两大类传染病的流行范围与流行强度。比如血吸虫病,本来这种传染病是不过长江的,但如果北方地区极端最低温度普遍上升,钉螺向北方扩散的可能性明显增加,而原血吸虫病流行区的流行范围和程度也将相应扩大和加重。

  为了解我国血吸虫防控和治疗研究的情况,《科学时报》记者采访了安徽医科大学教授沈继龙。在国家自然科学基金、“863”计划、“973”计划等项目的支持下,沈继龙对血吸虫病肝纤维化细胞信号转导的干预进行了长期研究。沈继龙主编和参加国家规划本科教材编写10余部,在国内外出版学术专著10余部。其主持研究的“用于血吸虫病检测的组合检测试剂及检测方法”获得国家发明专利授权。

  防控形势不容乐观

  “现在我们还没有完全控制住血吸虫病,每年都有新增病例出现,目前相关部门公布的患病人数是40多万。”沈继龙说,“我国曾是世界上日本血吸虫病流行最严重的国家,新中国成立初期比较严重,在长江流域及南部十多个省份大范围流行。后来经过国家大力防治,情况大大改观。但上世纪90年代又有反复,直到2001年前后情况才有好转。目前还有湖北、湖南、安徽和江西四省情况较重。导致病情反复的原因很多,其中之一就是没控制好钉螺的滋生。”

  世界卫生组织的报告称,血吸虫病在全世界74个国家中流行,6亿多人口受到威胁。血吸虫病在14岁以下的儿童中发病率之高,严重影响了儿童的智力发育和身心健康。

  在我国流行的是日本血吸虫,其寄生于人和哺乳动物的肠系膜静脉血管中,发育过程分成虫、虫卵、毛蚴、母胞蚴、子胞蚴、尾蚴及童虫7个阶段。虫卵随血流进入肝脏,或随粪便排出。虫卵在水中数小时孵化成毛蚴。毛蚴在水中钻入钉螺体内,发育成母胞蚴、子胞蚴,直至尾蚴。尾蚴从螺体逸入水中,遇到人和哺乳动物,即钻入皮肤变为童虫,以后进入静脉或淋巴管,移行至肠系膜静脉中,直至发育为成虫,再产卵。

  “血吸虫病的主要致死原因是血吸虫卵进入肝脏后,引发虫卵肉芽肿及其继发的肝纤维化。研究显示,一旦肝纤维化达到一定程度,即使去除了肝纤维化诱因,纤维化仍将继续发展。即在有效杀虫治疗之后,肝脏的肉芽肿炎性反应和纤维化仍可继续发展,而且这种纤维化或硬化是不可逆转的。”沈继龙说。

  从机理入手寻找治疗方案

  “我们现在主要是研究患血吸虫病晚期的肝脏纤维化、肝硬化的治疗。在国家自然科学基金和另外一些项目的资助下,我们试图通过筛查,找到一些能逆转或阻止肝纤维化的药物,并从基础研究入手,弄清药物作用的机制。”沈继龙说。

  研究人员发现,肝纤维化是血吸虫病严重的后果,它可进一步导致门静脉高压症,如食管胃底静脉曲张、脾肿大和脾功能亢进,最后引发上消化道大出血导致死亡。根据以上的发病机理和病理进程,沈继龙等人针对日本血吸虫病的治疗,拟订了包括杀虫,抑制虫卵肉芽肿,减轻、延缓甚至阻止纤维化形成等三个关键环节展开的方案。在研究肉芽肿炎性反应及肝纤维化早期细胞信号转导通路的基础上,用中药有效成分芍药苷,探讨药物对炎性肉芽肿和肝星状细胞在肝纤维化的发生发展的作用,观察肝星状细胞的激活、凋亡、细胞内信号转导以胶原Ⅰ、Ⅲ型表达。

  据介绍,目前治疗血吸虫病主要采用杀虫疗法,尤其是首选吡喹酮为抗血吸虫病药物。但吡喹酮只对童虫、成虫和组织内成熟虫卵具有杀灭作用。所以,杀虫治疗后肝脏及肠壁组织内未成熟虫卵仍可继续发育,组织虫卵肉芽肿反应仍在继续。同时,由于慢性患者(此类患者在血吸虫感染者中占大多数)临床上多无症状或只表现为慢性腹泻而易延误诊断,结果往往不能及时使用杀虫药,导致肝肉芽肿和纤维化的形成。

  近年来,国外已从经有效剂量吡喹酮治疗曼氏血吸虫病未愈的感染者中分离出抗药株。沈继龙认为,由于药物压力,日本血吸虫同样存在抗药株产生的可能性。

  对于已形成的虫卵肉芽肿或肝纤维化,杀虫疗法也无能为力。因此,杀虫治疗后,使用针对肉芽肿免疫调节和抗纤维化的药物治疗显得更加迫切。但因为目前对虫卵肉芽肿形成以及由此引起纤维化的机制了解很少,所以,尚未成功研发出针对这两个环节、疗效确切、副作用少的化学药物。

  该研究小组针对虫卵肉芽肿形成以及由其引起纤维化的机制,研发疗效明确、副作用少,能直接抑制血吸虫虫卵肉芽肿形成、减轻或延缓纤维化的药物,对降低血吸虫病发病率、提高生存质量、治疗病人、降低死亡率都具有十分重要的意义。

  中医认为,肝纤维化主要因“气滞血瘀”所致,治疗上应以活血化瘀、疏肝理气、抗炎保肝为主。而赤芍具有活血化瘀功效,白芍具有养血保肝、抗炎止痛等作用,所以,临床治疗肝纤维化中药方剂中,有不少含有赤芍、白芍成分。

  “我们的研究发现,白芍总苷(为白芍的有效部位,其中芍药苷含量占70%以上)通过清除自由基等作用,可以对抗人白蛋白所致的免疫性大鼠肝纤维化。此外,白芍总苷可以明显抑制佐剂性关节炎大鼠膝关节巨噬细胞样滑膜细胞的分泌,有抗炎、保肝、抗肝纤维化以及双相免疫调节等作用。但芍药苷在虫卵肉芽肿形成的早期,如何通过免疫调节作用,抑制或降低炎性反应的强度并不十分清楚。研究药物在这些方面的作用机制,对于减轻血吸虫病对肝脏的损害,抑制杀虫治疗后肝脏持续纤维化过程,具有十分重要的意义。”沈继龙说,“我们发现,白芍苷对血吸虫病肝肉芽肿及纤维化细胞信号转导的干预有较理想的作用,现在我们进行的动物实验也显示了良好的效果。”

作者: 张双虎 2010-1-14
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