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王光辉教授Mol Psy、JBC同时发表两研究成果

来源:生物通
摘要:近日中国科学技术大学生命科学院的王光辉教授在神经系统退行性疾病分子病理研究中取得了重大进展,相关研究成果分别于本月19日和20日发布在国际著名期刊《MolecularPsychiatry》和《JBC》杂志上。TheER-associateddegradationsystemregulatesaggregationanddegradationofmutantneuroserpin。神经抑丝酶包涵体家族性脑病(......

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近日中国科学技术大学生命科学院的王光辉教授在神经系统退行性疾病分子病理研究中取得了重大进展,相关研究成果分别于本月19日和20日发布在国际著名期刊《Molecular  Psychiatry》和《JBC》杂志上。  



The  ER-associated  degradation  system  regulates  aggregation  and  degradation  of  mutant  neuroserpin.



神经抑丝酶包涵体家族性脑病(FENIB)是由于neuroserpin基因点突变引起的,以中枢神经系统(CNS)皮质和皮层下神经元内质网(ER)neuroserpin聚合物积聚为特征的一种神经退行性疾病。过去的研究证实突变neuroserpin蛋白降解与内质网的蛋白质降解途径(ERAD-ER-associated  degradation)有着密切的联系,然而对于其机制仍了解甚少。



在这篇文章中,研究人员证实两个ER相关E3连接酶Hrd1和  gp78参与了突变neuroserpin的泛素化及降解过程。Hrd1和  gp78过表达可降低突变neuroserpin蛋白水平,敲除Hrd1和  gp78则导致突变neuroserpin稳定性显著增高。当突变缬酪肽包含蛋白(VCP)损害ERAD时,可促进突变neuroserpin蛋白质水平增高及聚合物形成。新研究发现表明突变neuroserpin是ERAD的靶标,Hrd1和  gp78通过ERAD信号通路调控突变neuroserpin代谢。



Dysbindin-1,  a  schizophrenia-related  protein,  facilitates  neurite  outgrowth  by  promoting  the  transcriptional  activity  of  p53.



DTNBP1基因(编码dysbindin-1蛋白)遗传变异是精神分裂症发病的重要风险因子。过去的研究表明dysbindin-1具有调控突触活性的功能。最近亦有研究证实dysbindin-1与神经元发育相关。



在这篇文章中,研究人员利用酵母双杂交筛选的方法鉴别并证实necdin是dysbindin-1的结合配体。Dysbindin-1招募necdin至细胞质,从而减弱了necdin对p53转录活性的抑制效应。当研究人员敲除dysbindin-1基因时,产生了与敲除p53相同的效应,即显著降低了在轴突的生长中发挥着关键性的作用的p53下游靶基因Coronin  1b和Rab13的表达。过表达p53可恢复dysbindin-1基因敲除阻断的轴突生长。此外,研究人员在dysbindin-1基因敲除裸鼠大脑中证实p21、Coronin  1b  和  Rab13的水平均显著降低。与野生型小鼠比较dysbindin-1基因敲除小鼠原代培养皮质神经元显示了轴突生长缺陷。新研究结果表明dysbindin-1通过调控p53的转录活性在轴突伸长发挥重要的作用。



(生物通:何嫱)
作者: 2011-4-25
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