乐卫东等揭示神经营养因子保护多巴胺能神经元新机制

9月7日，神经科学权威杂志The  Journal  of  Neuroscience  在线发表了上海交通大学医学院神经病学研究所，上海生命科学研究院健康科学研究所乐卫东教授研究组的最新成果，揭示了在小鼠中脑发育过程中，Pitx3作为关键的中间调节蛋白，介导了GNDF和BDNF对中脑多巴胺能神经元的保护的分子机制，及其在多巴胺能神经元发育过程中的功能。据悉，该项研究成果已得到国家专利授权。



GDNF  和BDNF是最早发现的能保护多巴胺能神经元的营养因子。  中脑多巴胺能神经元表达GDNF受体从而受纹状体分泌的GDNF的保护。BDNF也对中脑多巴胺能神经元的发育有重要作用，条件性敲除后造成了多巴胺能神经元数目的减少。但目前对于GDNF和BDNF之间的关系及其保护作用的分子机制还不了解。



乐卫东教授指导的博士研究生彭长庚发现，GDNF  能通过NK-κB信号途径诱导Pitx3的表达。Pitx3是一个特异表达于中脑的转录因子，通过激活一系类的多巴胺能神经元内特异分子促进其发育成熟。GDNF也能促进BDNF在转录水平和蛋白水平的表达，这种促进作用是依赖于Pitx3的。该研究进一步的研究发现，BDNF可以在一定程度上挽救Pitx3缺失造成的多巴胺的死亡。GDNF挽救6-OHDA造成的多巴胺能神经元的死亡也必须依赖于Pitx3，  BDNF的这种保护作用是不依赖于Pitx3的。



该研究首次详细阐明了GDNF通过Pitx3调节BDNF进而保护多巴胺能神经元的分子机制，并揭示了Pitx3在这个过程中的中间调节者的重要作用。这对于帕金森病及相关的神经退行性疾病的基因治疗提供了重要的分子生物学依据。



该工作得到了国家自然科学基金委及科技部973项目的经费支持，也得到了德国慕尼黑理工大学发育与遗传研究所的协助。